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François FUKS (Chercheur Qualifié - 2002)

Parcours

Etude des bases moléculaires de la méthylation de l'ADN et de son implication dans le cancer

Une des questions fondamentales de la biologie moléculaire est de comprendre comment les gènes sont exprimés dans un type cellulaire particulier. Cette régulation de l'expression des gènes contient la clef de processus biologiques aussi fondamentaux que la différenciation ou la prolifération cellulaires. En outre, toute altération de la régulation de l'expression génique peut conduire à des pathologies, tel que le cancer.

Pour comprendre les bases moléculaires de la régulation des gènes, il est important de savoir non seulement comment les gènes sont "allumés" mais également comment ceux-ci sont "éteints". Parmi les mécanismes de verrouillage des gènes, un niveau de contrôle s'avère de plus en plus important et représente une modification chimique spécifique de l'ADN, la méthylation de la cytosine (l'une des quatre bases azotées de l'ADN). La méthylation se fait en des régions génomiques bien précises et joue un rôle central au cours de plusieurs processus du développement, tels que l'inactivation du chromosome X et l'empreinte génomique. En outre, une méthylation aberrante de l'ADN joue un lien causal dans la formation de près de 65% des cancers! Les mécanismes moléculaires par lesquels la méthylation contribue au développement et au cancer restent encore mal connus. Toutefois, un progrès marquant a récemment été obtenu suite à l'identification des enzymes qui ajoutent les résidus méthyls sur les cytosines, à savoir les méthyltransférases de l'ADN ou Dnmt. Ces enzymes rendent compte du rôle de la méthylation au cours du développement et du cancer.

Notre travail vise à élucider comment les enzymes Dnmt fonctionnent et comporte en particulier deux objectifs majeurs: (1) comment ces protéines inhibent l'expression des gènes et (2) comment elles méthylent de façon ciblée des régions spécifiques du génome, ce ciblage pouvant être altéré et conduire au cancer. De notre travail, initié lors de notre stage post-doctoral à l'Université de Cambridge, il émerge que les Dnmt verrouillent les gènes en augmentant la compaction de la chromatine (structure qui renferme le matériel génétique), ce qui a pour effet de réprimer l'expression génique. Cette étude est poursuivie avec pour but de mieux cerner comment les enzymes Dnmt, et ainsi la méthylation, sont intimement connectées à la chromatine. Par ailleurs, concernant le ciblage des Dnmt, nos premiers résultats suggèrent que ces enzymes s'associent à des facteurs de transcription qui, en se fixant sur leur site d'ADN cible, recrutent ainsi spécifiquement les Dnmt. L'étude de la validité de ce modèle est à l'heure actuelle activement poursuivie. Nous testons également si ce ciblage peut être altéré dans les cellules cancéreuses et ainsi expliquer, au moins en partie, le rôle de la méthylation dans le cancer. Notre étude est basée sur l'utilisation de techniques classiques de biologie moléculaire et cellulaire. En outre, nous utilisons des approches, acquises lors de notre séjour à Cambridge et introduites au sein de notre laboratoire, qui permettent de comparer quantitativement et qualitativement la méthylation de cellules normales par rapport à des cellules cancéreuses.

Dans son ensemble notre étude des modes d'action des Dmnt à d'importantes implications aussi bien pour la compréhension de la régulation génique que pour celle des bases moléculaires du cancer.

Thèse

Etude des mécanismes moléculaires de l'oncosuppression parvovirale: régulation du promoteur P4 par la transformation et la prolifération cellulaires (publiée le 25/04/1997)

Contacts

François FUKS

Faculté de Médecine

tel 02 555 6245, fax 02 555 6257,

Campus Erasme

ULB CP614, route de Lennik 808, 1070 Bruxelles