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Classification moléculaire et recherche de biomarqueurs de cellules souches cancéreuses en neuro-oncologie [Molecular classification and identification of tumor stem cell biomarkers in neuro-oncology]

Les glioblastomes (GBM) sont considérés par l'OMS comme une seule entité histologique. Cependant, cette entité montre une grande variabilité biologique qui se traduit par des différences importantes en termes de pronostic et de réponse aux traitements. Plusieurs groupes de recherche ont établi des profils moléculaires et génétiques des GBM via des techniques d'analyses moléculaires à grande échelle. De façon intéressante, ces sous-groupes sont en général associés à des pronostics différents ou à des réponses différentes aux traitements. Les données de la littérature suggèrent aussi que cette résistance des GBM est en partie liée à la présence d'un contingent de cellules souches cancéreuses, les glioma stem cells (GSC). C'est pourquoi, en complément du 1er thème de recherche, nous nous intéressons aux deux sujets suivants : (1) Classification moléculaire des GBM. Nous avons récemment tenté d'approcher la classification moléculaire des GBM à l'aide de l'immunohistochimie (IHC), une méthode plus facilement applicable dans la routine clinique. Sur base de trois biomarqueurs (EGFR, p53 et PDGFRA) dont l'expression IHC a été quantifiée par analyse d'images, nous avons pu identifier deux sous-groupes de GBM présentant des réponses aux traitements et des pronostic différents. Nous tentons à l'heure actuelle d'affiner cette classification grâce à l'étude de nouveaux biomarqueurs. (2) Caractérisation des cellules souches cancéreuses (GCS) au sein des GBM. Les GCS sont capables de s'auto-renouveler, de proliférer de façon incontrôlée, présentent des potentialités multiples de différenciation et sont tumorigéniques in vivo. Les GSC sont plus résistantes aux thérapies anti-cancéreuses en comparaison aux autres cellules malignes, notamment par une plus grande capacité à utiliser les mécanismes de réparation de l'ADN. Il y a donc une nécessité à développer de nouvelles thérapies ciblant spécifiquement les GSC. A ce jour, il n'existe pas un marqueur spécifique des GSC. Des marqueurs sont utilisés pour les isoler mais l'expression de ces marqueurs est variable. Cette hétérogénéité complique l'identification précise des GSC au sein des GBM, un prérequis indispensable au développement de thérapies ciblées contre ces cellules. Dans ce projet, nous nous proposons de mieux caractériser ces cellules en étudiant l'expression de plusieurs marqueurs des GSC au sein des GBM. [GBM are considered by the WHO classification as a single histological entity. However, considerable variability in biologic behavior still exits within this entity, resulting in significant differences in terms of prognosis and response to treatment. In an attempt to better understand GBM, many groups have used high-scale molecular profiling studies. These studies have revealed different molecular GBM subtypes. Interestingly, these different subtypes show different prognosis and respond differently to intensive therapy. Furthermore, data in the literature suggest that the high resistance of GBM to adjuvant therapy is partly due to the presence of a tumorigenic subpopulation of cancer stem cells called glioma stem cells (GSC). This is why, in complement to the 1st research subject, we also study the two following aspects: (1) Molecular classification of glioblastomas. We are currently trying to approach the molecular classification of GBM by the use of immunohistochemistry (IHC), a method which is easily applicable on a routine basis. This method has allow us so far to distinguish two clinically relevant classes of GBM based on the analysis of only three biomarkers (EGFR, p53 and PDGFRA) using image analysis to quantify their expression. We are currently investigating the possibility to improve this classification with the addition of other biomarkers resulting from our different research subjects in neuro-oncology. (2) Characterization of cancer stem cells in GBM. The cancer stem cell hypothesis suggests that only a distinct population of tumor cells, so-called cancer stem cells (CSC), is able to give rise to malignancies and tumor growth. CSC are defined as tumor cells with stem cell properties (i.e. asymmetric cell division, infinite growth, multipotency and cancer-initiating ability upon orthotopic implantation). A therapy will ultimately fail if it does not eliminate CSC; thus efficacy of a therapeutic agent depends on its efficacy against CSC. No specific marker of glioma stem cells (GSC) is currently reported in literature. Several markers are used to isolate GSC from human GBM but their expression is heterogeneous. This point complicates the accurate identification of GSC within GBM, an essential step to develop targeted therapies against GSC. Our project proposes to better characterize human GSC by studying the expression of several markers.]



responsable


Isabelle SALMON


équipe


Nicky D'HAENE Christine DECAESTECKER Nancy DE NEVE Delfyne HASTIR Calliope MARIS Xavier MOLES LOPEZ Sandrine RORIVE Sébastien SAUVAGE


disciplines et mots clés déclarés


Biologie moléculaire Cancérologie Histopathologie

biomarqueur cellule souche cancéreuse classification moléculaire glioblastome immunohistochimie pronostic résistance aux thérapies