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Isabelle DEMEESTERE


coordonnées


Faculté de Médecine
Isabelle DEMEESTERE
tel 02 555 63 58, fax 02 555 62 05, Isabelle.Demeestere@ulb.ac.be
Campus Erasme
CP636, route de Lennik 808, 1070 Bruxelles



unités de recherche


Laboratoire de recherche en reproduction humaine [Research laboratory in human reproduction] (LAB-REPROD-HUM (LRH))



projets


Cryopreservation de tissu ovarien et transplantation [Ovarian tissue cryopreservation and transplantation]
Grâce aux progrès réalisés dans le diagnostic et le traitement en oncologie, le taux de survie des patients traités pour cancer a considérablement augmenté ces dernière décennie. La qualité de vie à long terme de ces patients devient donc une préoccupation majeure incluant leur fertilité. Les traitements anticancéreux induisent une défaillance ovarienne dans plus de 40% des cas. Les travaux sur la preservation de la fertilité sont ainsi devenu l'axe principal de recherche Clinique et fondamental du laboratoire Le projet de recherche a pour but de prévenir cette complication en développant plusieurs voies de recherché dont la cryopréservation du tissu ovarien permettant le stockage de gamètes sous forme de follicules primordiaux et la transplantation du tissu ovarien cryopréservé, Le laboratoire a ainsi mis en place une banque de tissu ovarien à l'hôpital Erasme depuis 1999 et est devenu le centre de reference pour une quinzaine d'unité oncologique en Belgique. A ce jour, plus de 30 patientes ont bénéficié de ce protocole experimental de préservation de la fertilité à l'hôpital Erasme. Afin de restorer la fertilité, le tissu ovarien peut être transplanter après remission complète de la maladie. Notre laboratoire s'est montré particulièrement innovateur dans cette technique en reportant un des premiers enfants nés de cette procedure. Bien que le success de cette procedure ai été démontré, la transplantation de tissu ovarien comporte plusieurs limitantes tells que le risque de re-introduction de cellules néoplasique. [Thanks to recent progress in diagnosis and treatment of cancer, relapse-free survival rate has greatly improved over the last decades. Quality of life of young cancer survivors including access to motherhood, became a major issues. Long-term adverse effects of adjuvant treatments potentially include infertility and premature ovarian failure in around 40% of premenopausal patients. Fertility preservation procedures prior to chemotherapy became the main research axis of our laboratory, including clinical trials and fundamental research projects. Since several years, de Research Laboratory on Human Reproduction developed different options in order to preserve fertility of young women with premature ovarian failure due to chemotherapy including cryopreservation of ovarian tissue and transplantation. The Laboratory first set up a ovarian tissue bank in Erasme Hospital in 1999 and became the refence centers for around 15 oncological units. At present, more than 300 patients underwent the procedure and the laboratory became a reference center for around 15 oncological units in Belgium. In order to restore ovarian function and fertility, the tissue can be thawed and autotransplanted if premature ovarian failure occurs after treatment. Our laboratory early innovated in this field by obtaining one of the first spontaneous pregnancy and live birth after transplantation of cryopreserved ovarian tissue. While this technique is very attractive, it has limitations, such as a theoretical risk of reintroducing malignant cancer cells within the graft. We developed different projects aiming to detect the presence of micrometastasis in ovarian tissue using molecular tools and xenograft model into SCID mice.]

Gonadotoxicité et protection pharmacologique des ovaires lors de traitements chimiothérapeutiques [Gonadotoxicity and pharmacological protection of the ovaries during chemotherapy]
Afin de développer de nouvelles alternatives pour préserver la fertilité des patientes atteintes de cancer, il est indispensable de développer nos connaissances sur les mécanismes de gonadotoxicité des traitements de type chimiothérapie. La protection pharmacologique des ovaires offre une alternative particulièrement intéressante pour préserver la fertilité des patients atteints de cancer car elle est non invasive et permet une restauration spontanée de la fertilité après traitement. Le laboratoire s'est intéressé particulièrement à l'effet protecteur éventuel des analogues de la Gonadotropin-releasing Hormone (GnRHa) administrés durant la chimiothérapie. L'efficacité de ce traitement et ses mécanismes d'action restent en effet controversés. Au laboratoire, les mécanismes d'action et l'effet des GnRHa sont étudiées sur modèle murin. Plusieurs voies d'action directes et indirectes sont analysées sur les follicules primordiaux et en croissance.Le laboratoire a aussi mis en place une étude multicentrique visant à évaluer l'efficacité des GnRHa pour prévenir la défaillance ovarienne chez les patientes atteintes de lymphome (POF trial- ClinicalTrials.gov identifiant: NCT01160315). Cette etude a été cloture en 2015 près 5 ans de suivi. Elle a également permis au laboratoire de développer un large réseau de collaboration internationale avec les centres oncologiques. Ce réseau et l'expertise du laboratoire dans l'évaluation de la gonadotoxicité des chimiothérapies lui ont permis de participer à plusieurs études cliniques oncologiques.Recement, le laboratoire s'est également interressé au développement de nouveaux agents protecteurs pendant la chimiothérapie. Grâce à leur capacité de modeler l'expression de différent gènes, les micro-RNAs (miRNAs) se sont récemment révélés d'un intérêt majeur en oncologie. Ils peuvent en effet moduler la réponse tumorale à la chimiothérapie via la régulation post- transcriptionnelle des gènes. Dans ce projet, nous allons utiliser ces propriétés thérapeutiques prometteuses pour développer de nouvelles cibles afin de prévenir les effets de la chimiothérapie sur les ovaires. [Development of fertility preservation option requires extensive knowledge in the mechanism of drugs gonadotoxicity. Pharmacological ovarian protection during chemotherapy has several advantages to preserve fertility of cancer patients as it is non-invasive and allows spontaneous cycle recovery after treatment. Gonadotropin-releasing Hormone analogues (GnRHa) are the only ovarian protective agents tested in clinical trial. However, there are still controversies on potential mechanisms of action of GnRHa to prevent premature ovarian insufficiency. Their efficiency to protect ovarian follicles during chemotherapy treatment and to inhibit folliculogenesis are currently evaluated in a murine model in the laboratory. In this project, different pathways involved in the mechanisms of gonadotoxicity are investigated on primordial and growing follicles. The laboratory also set up a large multicentric European trial to evaluate the efficacy of GnRHa in lymphoma patients (POF trial- ClinicalTrials.gov identifier: NCT01160315). This study was closed in 2015 after 5 years of follow-up. Thanks to the large oncological collaborators network, the laboratory is involved in several oncological studies for their expertise in the management of clinical trials and in the evaluation of chemotherapy impact on the ovarian reserve.Recently, the laboratory developed new project to innovate in the pharmacological ovarian protection. As master regulators of genes transcription, microRNAs showed high potential by regulating transcription and post-transcription of targeted genes involved in fundamental cell functions including cell proliferation and apoptosis. Where miRNAs are used as genes modulators to increase the sensitivity of the neoplasic cells to chemotherapy, they might also be useful to reduce toxicity in healthy cells. By studying the role of miRNAs in follicular response to toxic agents, we aim to find a way to keep follicle healthy at the quiescent stage during chemotherapy.]

Culture et maturation de follicules aux stades préantraux et primordiaux. [In vitro culture and maturation of preantral and primordial follicles]
La cryopreséservation des ovaires est une des techniques les plus frequement proposée pour preserver la fertilité avant traitements anticancéreux. Actuellement, la transplantation de tissu ovarien est la seule procedure permettant l'utilisation du tissu ovarien cryopréservé en vue de procréer. Cependant ces techniques comprennent plusieurs limitantes et le projet vise donc à développer une alternative: la cultures folliculaires in vitro permettant l'obtention d'embryons à partir de tissu ovarien préalablement cryopréservé sans nécéssité de greffe. La culture folliculaire in vitro à partir de tissu ovarien cryopréservé offre l'avantage d'utiliser le tissu ovarien cryopréservé de manière optimale et sans risque de retransmission de cellules néoplasiques. Chez l'humain, la longueur du cycle de folliculogenèse rendent ces techniques complexes et elles ne sont donc pas encore d'application clinique. Au sein du laboratoire, les techniques de culture folliculaire in vitro ont été développée sur modèle murin, afin d'étudier différents facteurs intervenant dans la folliculogenèse. Plus récemment, le laboratoire s'est intéressé aux processus d'activation des follicules primordiaux humains in vitro et plus particulièrement aux rôles de la voie PI3K/Akt/mTOR et Hyppo dans ce processus. [Ovarian tissue cryopreservation is usually proposed to preserve fertility of patients at risk of premature ovarian failure after antineoplastic treatment. At present, ovarian tissue transplantation is the only option to restore fertility using cryopreserved ovarian tissue. However, this procedure has several limitations and the present project aims to develop in vitro follicles culture systems in order to produce embryos from stored ovarian tissue without graft. The procedure has been achieved in mice but is still at the beginning in large mammals and in human. In our laboratory, follicular culture system has been largely studied in mice model and we have now developed research program investigating different aspect of human follicular activation in vitro in order to support follicle growth from primordial follicles to maturity. Recently, research projects focus on the role of PI3K/Akt/mTOR and Hyppo pathway in the activation of human follicles in vitro.]

Maturation et vitrification ovocytes humains : efficacité et implications cliniques [In vitro maturation and oocytes vitrification in human: efficiency and clinical implications]
Le projet vise à évaluer et developer les techniques de maturation in vitro et vitrification ovocytaire afin d'améliorer les taux de survie post décongélation et la compétence de l'ovocyte à donner naissance à un embryon. Ce projet a permis le développement d'alternative à la congélation du tissu ovarien en vue de preserver la fertilité.Chez les patientes présentant un cancer du sein, les stimulations ovariennes aux gonadotrophines associées aux inhibiteurs de l'aromatase sont actuellement proposés afin de conserver des ovocytes matures. L'efficacité et l'innocuité de ces protocoles font l'objet de plusieurs projets au laboratoire de recherche. [This project aims to evaluate and developed in vitro maturation technique and oocytes vitrification to improve the survival rate and the developmental competence of the oocytes after thawing. This project allows to develop alternation to the ovarian tissue cryopreservation procedure to preserve fertility. Ongoing study in human and mice also evaluated the safety and the efficiency of adapted ovarian stimulation protocol using letrozole for breast cancer patients in order to collect and vitrify oocytes by avoiding harmful effect of hormones on tumoral progression during treatment.]

Recherche de gènes candidats responsables de la défaillance ovarienne prématurée. [Identification of candidat genes responsible for premature ovarian failure]
La défaillance ovarienne prématurée (DOP) se définit comme l'arrêt de l'activité fonctionnelle ovarienne avant l'âge de 40 ans. Les étiologies de cette pathologie sont variées, mais dans la plupart des cas le mécanisme précis de la défaillance ovarienne reste non identifié. Le but de cette étude est d'identifier de nouveaux gènes candidats responsables de la ménopause précoce. Elle se base sur l'étude de l'ADN de patientes ayant une ménopause précoce recrutées à l'hôpital ERASME et dans des centres collaborateurs. Des causes génétiques sont estimées être responsables de cette pathologie dans environ 40% des cas. Grâce à des modèles d'invalidation génique chez la souris, plusieurs hypothèses pathophysiologiques de la DOP ont été retenues. Elles peuvent impliquer un déficit initial dans la quantité de cellules germinales une accélération de l'apoptose folliculaire ou un blocage de la différenciation cellulaire dans la folliculogenèse [Premature ovarian failure is defined by the stop of the ovarian function before the age of 40 years. Various etiologies have been already identify but the causes are still unknown in most of the cases. Genetic origin may be involved in 40% of the cases. The aim of the project is to identify new genes responsible for premature ovarian failure. DNA from patients diagnosed with premature ovarian failure is collected and stored for further analysis using sequencing. ]



theses


Demeestere, I.: Utilisation du tissu ovarien cryopréservé pour restaurer la fertilité suite à une défaillance ovarienne d'origine iatrogène: contribution au développement d'un modèle expérimental de culture de follicules préantraux et d'un protocole clinique de transplantation de tissu ovarien, 2005



prix


Prix du meilleur poster décerné par le First World Congress on Ovarian Cryopreservation and Transplantation à Bruxelles le 27-28/06/2003.

Prix de la meilleure présentation attribué par Ottawa Reproductive Workshop, 2010

Prix du meilleur poster: ''Regulation of the human primordial follicles activation in vitro'' Présenté au 28ème Séminaire Télévie , Gembloux, Belgique. 3 Décembre 2015.

Prix du top 10% des reviewers du journal- Human Reproduction 2015

Prix du top 10% des reviewers du journal- Human Reproduction 2016

Fondation roi Baudouin 2016

Fonds Gaston Ithier (ULB) 2015-2016



disciplines et mots clés déclarés


Biologie cellulaire Biologie moléculaire Cancérologie Embryologie [animale] Embryologie [humaine] Génétique moléculaire Gynécologie Sciences biomédicales

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