Modélisation mathématique et régulation optimale de cultures de cellules d'hybridomes en bioréacteur perfusé [Mathematical modelling and optimal control of hybridoma cell cultures in perfused bioreactors]
Les anticorps monoclonaux peuvent être produits dans l'industrie biopharmaceutique à partir de cultures de cellules animales de type hybridomes réalisées en bioréacteurs. Afin d'atteindre, au sein de ces bioréacteurs, des concentrations cellulaires élevées, les cultures peuvent être réalisées en mode perfusé, c.-à-d. en prévoyant un ajout continu de milieu de culture frais et un soutirage du milieu de culture appauvri en substrats essentiels et contenant des métabolites, inhibiteurs de croissance, produits par la culture. L'objectif ultime de cette recherche est de maximiser la productivité d'anticorps monoclonaux grâce à une optimisation dynamique du milieu de culture (débits d'alimentation et de soutirage, composition de l'alimentation). Afin d'atteindre cet objectif, il conviendra tout d'abord de construire des modèles mathématiques sur la base des mesures de concentrations en cellules, substrats, produit et métabolites effectuées au cours de cultures en bioréacteur pilote. Ces modèles serviront à la mise au point de capteurs logiciels (observateurs d'état) permettant de reconstruire certaines mesures clés pour la régulation mais difficiles à réaliser en ligne (du moins à des coûts acceptables) à l'aide de capteurs matériels. Enfin, ces modèles seront également utilisés afin de développer des algorithmes de régulation robuste permettant, sur la base de certains capteurs matériels et/ou des capteurs logiciels susmentionnés, de maximiser la productivité des anticorps monoclonaux. [Monoclonal antibodies may be produced, in biopharmaceutical industries, on the basis of hybridoma cell lines within bioreactors. In order to reach high cell densities in these bioreactors, cultures may be performed in perfused mode, i.e. with a feeding of fresh culture medium and a withdrawal of the culture medium poor in substrates and containing metabolites which are growth inhibitors. The aim of this research is to maximize the productivity of monoclonal antibodies thanks to a dynamic optimization of the culture medium (feeding and withdrawal rates, medium composition). To attain this goal, it will first be necessary to identify mathematical models on the basis of biomass, substrates, product and metabolites concentration measurements. These models will be used to build software sensors (state observers) allowing to estimate some key signals for the controllers but hard to obtain with hardware sensors (at least providing admissible expenses). Finally, these models will also be used for developing robust controllers allowing, on the basis of some hardware sensors and/or of the above mentioned software ones, to maximize the productivity of the monoclonal antibodies.]
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Ecole polytechnique de Bruxelles
