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Delfyne HASTIR


coordonnées


Delfyne HASTIR
tel +32 2 555 85 02, fax +32-2-555.47.90, Delfyne.Hastir@erasme.ulb.ac.be
Campus du Solbosch
CP*, avenue F.D. Roosevelt 50, 1050 Bruxelles



unités de recherche


Laboratoire d'anatomie pathologique [Department of Pathology]



projets


Classification moléculaire et recherche de biomarqueurs de cellules souches cancéreuses en neuro-oncologie [Molecular classification and identification of tumor stem cell biomarkers in neuro-oncology]
Les glioblastomes (GBM) sont considérés par l'OMS comme une seule entité histologique. Cependant, cette entité montre une grande variabilité biologique qui se traduit par des différences importantes en termes de pronostic et de réponse aux traitements. Plusieurs groupes de recherche ont établi des profils moléculaires et génétiques des GBM via des techniques d'analyses moléculaires à grande échelle. De façon intéressante, ces sous-groupes sont en général associés à des pronostics différents ou à des réponses différentes aux traitements. Les données de la littérature suggèrent aussi que cette résistance des GBM est en partie liée à la présence d'un contingent de cellules souches cancéreuses, les glioma stem cells (GSC). C'est pourquoi, en complément du 1er thème de recherche, nous nous intéressons aux deux sujets suivants : (1) Classification moléculaire des GBM. Nous avons récemment tenté d'approcher la classification moléculaire des GBM à l'aide de l'immunohistochimie (IHC), une méthode plus facilement applicable dans la routine clinique. Sur base de trois biomarqueurs (EGFR, p53 et PDGFRA) dont l'expression IHC a été quantifiée par analyse d'images, nous avons pu identifier deux sous-groupes de GBM présentant des réponses aux traitements et des pronostic différents. Nous tentons à l'heure actuelle d'affiner cette classification grâce à l'étude de nouveaux biomarqueurs. (2) Caractérisation des cellules souches cancéreuses (GCS) au sein des GBM. Les GCS sont capables de s'auto-renouveler, de proliférer de façon incontrôlée, présentent des potentialités multiples de différenciation et sont tumorigéniques in vivo. Les GSC sont plus résistantes aux thérapies anti-cancéreuses en comparaison aux autres cellules malignes, notamment par une plus grande capacité à utiliser les mécanismes de réparation de l'ADN. Il y a donc une nécessité à développer de nouvelles thérapies ciblant spécifiquement les GSC. A ce jour, il n'existe pas un marqueur spécifique des GSC. Des marqueurs sont utilisés pour les isoler mais l'expression de ces marqueurs est variable. Cette hétérogénéité complique l'identification précise des GSC au sein des GBM, un prérequis indispensable au développement de thérapies ciblées contre ces cellules. Dans ce projet, nous nous proposons de mieux caractériser ces cellules en étudiant l'expression de plusieurs marqueurs des GSC au sein des GBM. [GBM are considered by the WHO classification as a single histological entity. However, considerable variability in biologic behavior still exits within this entity, resulting in significant differences in terms of prognosis and response to treatment. In an attempt to better understand GBM, many groups have used high-scale molecular profiling studies. These studies have revealed different molecular GBM subtypes. Interestingly, these different subtypes show different prognosis and respond differently to intensive therapy. Furthermore, data in the literature suggest that the high resistance of GBM to adjuvant therapy is partly due to the presence of a tumorigenic subpopulation of cancer stem cells called glioma stem cells (GSC). This is why, in complement to the 1st research subject, we also study the two following aspects: (1) Molecular classification of glioblastomas. We are currently trying to approach the molecular classification of GBM by the use of immunohistochemistry (IHC), a method which is easily applicable on a routine basis. This method has allow us so far to distinguish two clinically relevant classes of GBM based on the analysis of only three biomarkers (EGFR, p53 and PDGFRA) using image analysis to quantify their expression. We are currently investigating the possibility to improve this classification with the addition of other biomarkers resulting from our different research subjects in neuro-oncology. (2) Characterization of cancer stem cells in GBM. The cancer stem cell hypothesis suggests that only a distinct population of tumor cells, so-called cancer stem cells (CSC), is able to give rise to malignancies and tumor growth. CSC are defined as tumor cells with stem cell properties (i.e. asymmetric cell division, infinite growth, multipotency and cancer-initiating ability upon orthotopic implantation). A therapy will ultimately fail if it does not eliminate CSC; thus efficacy of a therapeutic agent depends on its efficacy against CSC. No specific marker of glioma stem cells (GSC) is currently reported in literature. Several markers are used to isolate GSC from human GBM but their expression is heterogeneous. This point complicates the accurate identification of GSC within GBM, an essential step to develop targeted therapies against GSC. Our project proposes to better characterize human GSC by studying the expression of several markers.]

Rôle des myofibroblastes dans la récidive du cancer rectal traité par radiochimiothéapie néoadjuvante [Role of myofibroblasts in the recurrence of rectal cancer treated by neoadjuvant radiochemotherapy]
L'invasion tumorale survient au sein d'un écosystème où il existe une interaction entre les cellules cancéreuses et les cellules hôtes constituant l'environnement tumoral. Les tumeurs métastatiques comportent plusieurs écosystèmes dont la tumeur primitive, les ganglions lymphatiques et les sites méastatiques à distance. Les myofibroblastes appartiennent au groupe des cellules hôtes. Ces cellules ont récemment été décrites dans la promotion de l'invasion tumorale et dans la dissémination métastatique de différents cancers. L'effet de la radiochimiothéapie sur les myofibroblastes est méconnu. Néanmoins, les patients atteints d'un cancer rectal ayant bénéficié d'une radiothérapie préopératoire et présentant une récidive locale présentent plus fréquemment des métastases à distance que les patients n'ayant pas reçu ce traitement. Dans nos travaux préliminaires, nous avons observé une expression immunohistochimique plus élevée d'alpha-SMA (marqueur de la différenciationmyofibroblastique) au sein de tissus tumoraux par rapport aux tissus indemnes de malignité; cette expression semble plus élevée dans les tissus irradiés par rapport aux nonirradiés.De plus, l'analyse du transcriptome réalisée sur des myofibroblastes irradiés a montré l'induction de gènes impliqués dans le cycle cellulaire comme le gène de l'IGF1 qui intervient dans l'apoptose.Notre hypothèse est que le traitement néoadjuvant du cancer rectal, notamment la radiothérapie, induit des altérations au sein des cellules mésenchymateuses favorisant la récidive tumorale et la formation de métastases. Afin de valider cette hypothèse, nous étudions l'expression immunohistochimique de différents marqueurs au sein de deux cohortes de cancers rectaux irradiés et nonirradiés. Par des cultures in vitro, nous évaluons les molécules sécrétées par des myofibroblastes irradiés. Des modèles animaux nous permettrons d'apprécier l'implication des myofibroblastes dans la dissémination métastatique. [Invasive growth of a tumour occurs within an ecosystem where a continuous communication exists between cancer cells and tumour-associated host cells. Metastatic tumours present several ecosystems: the primary tumour, the lymph node metastases and the sites of distant metastases. Those ecosystems are communicating between each other.Our project aims to apply this concept to rectal cancer treated by neoadjuvant radiochemotherapy, and to study the effect of this neoadjuvant treatment on the ecosystem.Myofibroblasts belong to the host cells group. These cells play a role in wound healing and have been implicated recently in promotion of tumour invasion and in metastatic dissemination of several cancer types.The effect of radiochemotherapy on myofibroblasts is unknown. However, patients with rectal cancer who have undergone preoperative radiotherapy and who develop local recurrence, more frequently present distant metastases than patients who did not receive this treatment. In a preliminary study, we observed that alpha-SMA (marker of myofibroblastic differentiation) expression is increased in rectal cancer and its metastatic lymph nodes as compared to cancer-free rectal and lymph node tissues. The expression was higher in irradiated than in non-irradiated tissues. Furthermore, transcriptome analysis of irradiated myofibroblasts showed an induction of genes implicated in the cell cycle such as IGF1 which is a key regulator of apoptosis.Our hypothesis is that neoadjuvant treatment in rectal cancer, more specifically radiotherapy, induces alterations in mesenchymal cells promoting tumoural recurrence and metastases. To confirm this hypothesis, we study immunohistochemical expression of several markers in two rectal cancer cohorts: irradiated and non irradiated. By in vitro cultures, we assess molecules secreted by irradiated myofibroblasts. Finally, animal models allow us to study myofibroblast implication in metastasis formation.]



disciplines et mots clés déclarés


Biologie moléculaire Cancérologie Histopathologie

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