Albert GOLDBETER

Modélisation du mécanisme moléculaire de l'horloge circadienne [Modeling the molecular mechanism of the circadian clock]
Les rythmes circadiens, d'une période proche de 24h, sont connus chez la plupart des organismes vivants. Leur mécanisme est étudié chez la drosophile, le champignon Neurospora, les cyanobactéries, les plantes et les mammifères. Les modèles théoriques permettent d'appréhender les rythmes circadiens dans ces différents systèmes expérimentaux de manière unifiée, tout en tenant compte des spécificités de chaque organisme. Les modèles permettent de clarifier le mécanisme moléculaire des rythmes circadiens de même que les bases dynamiques des troubles physiologiques associés au dysfonctionnement de l'horloge circadienne. [Circadian rhythms, with a period of about 24h, are observed in most living organisms. Their mechanism is being elucidated in a growing number of organisms such as the fly Drosophila, the fungus Neurospora, cyanobacteria, plants and mammals. Theoretical models allow us to approach circadian rhythms in these various experimental systems in a unified manner, while taking into account the specificities of each organism]

Modélisation des oscillations et des ondes de calcium cytosolique [Modelling oscillations and waves of cytosolic calcium]
En réponse à une stimulation par une hormone ou un neurotransmetteur, la plupart des cellules répondent par des augmentations répétées de leur concentration en calcium intracellulaire. De plus, chaque pic se propage sous la forme d'une onde à l'intérieur d'une cellule ou entre cellules adjacentes. Nous étudions sur base de modèles, développés en collaboration étroite avec des expérimentateurs, les mécanismes de ces oscillations et de ces ondes, ainsi que leurs rôles physiologiques. La modélisation vise aussi à comprendre les mécanismes de codage par fréquence des oscillations de calcium [In response to a stimulation by a hormone or a neurotransmitter, most cells respond by repetitive increases of their intracellular calcium concentration. Moreover, each spike propagates as a wave both inside the cell and between adjacent cells. Using theoretical models developed in close collaboration with experimentalists, we study the mechanisms of these oscillations and waves, as well as their physiological roles. The modelling study also aims at understanding the mechanisms of frequency encoding of calcium oscillations]

Modélisation de la dynamique du cycle cellulaire des cellules de mammifères. [Modeling the dynamics of the mammalian cell cycle.]
Ce projet a pour but de modéliser le comportement dynamique du réseau de kinases dépendantes de cyclines (Cdks) contrôlant la progression dans le cycle cellulaire. L'étude de ce modèle montre comment les différents mécanismes de régulation du réseau de cyclines/Cdk conduit à son auto-organisation temporelle sous forme d'oscillations entretenues. Ces oscillations correspondent à l'activation séquentielle des complexes cycline/Cdk contrôlant les phases successives du cycle cellulaire. [Modeling the sequential activation of the pairs of cyclins and cyclin-dependent kinases (Cdks) controlling the successive phases of the cell cycle.]

Modèle d'automate stochastique pour le cycle cellulaire : Application à la chronothérapie du cancer [Modelling the cell cycle by the stochastic automaton : Application in Cancer Chronotherapy]
Le cycle cellulaire est régulé sur 24h par l'horloge circadienne, coordonnée par le noyau suprachiasmatique. Des données récentes indiquent que l'accumulation de la protéine kinase WEE 1 -qui inhibe la transition G2/M au cours du cycle cellulaire- est sous contrôle direct de l'horloge circadienne. Cette organisation circadienne est responsable des changements prédictibles dans la tolérance et l'efficacité d'agents anticancéreux, agissant sur des phases spécifiques du cycle cellulaire. La modélisation du lien entre cycle cellulaire et rythmes circadiens par un automate stochastique vise à optimiser le profil temporel d'administration de médicaments antitumoraux, question qui est au coeur de l'approche chronothérapeutique en cancérologie.Ce travail est effectuée dans le cadre du réseau européen d'excellence BIOSIM, en collaboration avec l'équipe du Dr. F. Lévi (Hôpital Paul Brousse, Paris). [The cell cycle is regulated in 24h by the circadian clock, coordinated by the suprachiasmatic nucleus. Recent data show that the accumulation of the protein kinase WEE 1 -inhibiting the G2/M transition in the cell cycle- is under the direct control of the circadian clock. This circadian organization is responsible for expected changes in tolerance and efficacy of antitumoral drugs, acting on cell cycle specific phases. Modelling the link between cell cycle and circadian rhythms by a stochastic automaton aims at improving the temporal profile of administration of antitumoral drugs, which is at the core of cancer chronotherapy. This study is carried out in the framework of the BIOSIM European Network of excellence, in collaboration with Dr. F. Lévi (Hôpital Paul Brousse, Paris).]

Modèles stochastiques pour les rythmes cellulaires [Stochastic models for cellular rhythms]
En présence d'un nombre réduit de molécules, l'étude du comportement dynamique de systèmes biochimiques doit recourir aux simulations stochastiques. De telles approches sont utilisées au sein de notre groupe pour déterminer la robustesse des rythmes circadiens et d'autres rythmes cellulaires par rapport au bruit moléculaire. Dans le cas de la dynamique du Ca2+ cytosolique, nous étudions également la transition entre régime stochastique à l'échelle microscopique et comportement oscillant déterministe à l'échelle de la cellule. [We study stochastic models for cellular rhythms.]

Modélisation de l'horloge de segmentation et différenciation cellulaire [Modeling the segmentation clock and cell differentiation]
Nous modélisons le mécanisme moléculaire de l'horloge de segmentation qui contrôle la somitogénèse (formation de somites au cours du développement chez les vertébrés). Un autre aspect de cette étude se rapporte à la modélisation du réseau de régulation génétique contrôlant la différenciation des cellules souches musculaires. [We model the molecular mechanism of the segmentation clock that controls somitogenesis. Another aspect of this research pertains to modeling the genetic regulatory network that controls differentiation of muscular stem cells.]

Analyse des phénomènes de seuil dans les régulations par phosphorylation-déphosphorylation [Analysis of threshold phenomena in regulations based on phosphorylation-dephosphorylation loops]
L'étude théorique des cycles de phosphorylation-déphosphorylation indique la possibilité de transitions abruptes dans la quantité de protéine phosphorylée à l'état stationnaire. Ces phénomènes de seuil, dont l'importance est grande en régulation cellulaire, sont étudiés de manière générale et dans plusieurs systèmes impliquant des régulations par phosphorylation-déphosphorylation. [The theoretical study of phosphorylation-dephosphorylation loops indicates the possibility of abrupt transitions in the level of phosphorylated protein at the stationary state. These threshold phenomena, which are of great importance in cellular regulation, are studied both in a general manner and in the case of the transition between phosphorylase and glycogen synthase in the liver in the presence of a suprathreshold amount of glucose]

Oscillations complexes et chaos dans les systèmes biochimiques et cellulaires [Complex oscillations and chaos in biochemical and cellular systems]
Dans la plupart des modèles développés pour rendre compte de phénomènes oscillants dans les systèmes biochimiques et cellulaires, le couplage entre deux mécanismes capables de générer une instabilité permet d'obtenir des comportements oscillants complexes tels que des oscillations en salve ou du chaos déterministe. Ces comportements correspondent à des types d'oscillations observées expérimentalement. Nous les étudions plus spécialement dans le cadre de la dynamique calcique, des systèmes enzymatiques et des rythmes circadiens [In most models developed to account for oscillatory phenomena in biochemical and cellular systems, the coupling between two instability-generating mechanisms can produce complex oscillatory behaviours such as bursting or deterministic chaos. These behaviours have been observed experimentally. We study these complex oscillatory phenomena in relation to calcium dynamics, enzymatic systems and circadian rhythms]