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Biologie du développement

Ce laboratoire s'est intéressé aux mécanismes de régulation de la différenciation chez les mammifères et a choisi d'étudier la régulation transcriptionnelle du gène de l'alpha-foetoprotéine (AFP), soumis à des contrôles stricts et particuliers (expression onco-fœtale). Il a découvert plusieurs sites de régulation (dont un promoteur alternatif, intronique) et a contribué à identifier un facteur majeur responsable de l'arrêt d'expression post-natale. Dans les années 1990, la fonction de la protéine, découverte ~30 ans plus tôt, n'était toujours pas connue; le Laboratoire de Biologie du Développement a alors choisi d'invalider le gène chez la souris afin de déterminer la fonction cette protéine à laquelle avaient été attribués des rôles divers et variés. Il a établi que chez la souris, l'AFP est requise exclusivement pour assurer la fertilité femelle. L'hypothèse a donc été avancée que des mutations du gène AFP humain pourraient être une cause d'infertilité féminine (les causes en sont diverses, et connues en partie seulement).

Au cours de ces travaux sur la régulation du gène AFP, cette équipe a généré des hybrides cellulaires rat x souris qui se sont avérés perdre des chromosomes de rat. A l'époque (début des années 1980), la génétique du rat était pratiquement inexistante. Or le rat est un animal expérimental de première importance et cette observation sur la ségrégation des chromosomes de rat dans des cellules hybrides avait un grand potentiel: faire démarrer la génétique de cet organisme en assignant des gènes à leur chromosome, première étape de cartographie chromosomique. Cette voie a été exploitée; par cette méthode, puis par d'autres, des centaines de gènes de rat ont été localisés, ce qui a ouvert la voie à la génétique puis à la génomique du rat. Grâce à ces travaux, le rat a pu être utilisé à travers le monde pour localiser et identifier des locus contrôlant des maladies et traits complexes tels que diabète, métabolisme lipidique, inflammation, hypertension artérielle, masse cardiaque, cancer mammaire. Dans plusieurs cas, les gènes responsables, identifiés chez le rat se sont avérés jouer un rôle similaire chez l'humain. Le Laboratoire de Biologie du Développement a identifié trois régions chromosomiques contrôlant la résistance au cancer mammaire chez le rat et a établi qu'un mécanisme de cette résistance est la différenciation précoce du tissu mammaire, associée à une capacité élevée d'activer des gènes impliqués dans la réparation de dégâts occasionnés à l'ADN.


Toujours au cours des travaux sur la régulation du gène AFP, l'idée de fouiller les banques de séquences a été exploitée afin de trouver des facteurs transcriptionnels nouveaux, susceptibles d'agir sur un site de contrôle intronique qui avait été découvert. C'est ainsi que fût identifiée une séquence (EST), appartenant à la famille des facteurs Sp, qui a été complétée et caractérisée; ce nouveau gène a été appelé Sp6. Le Laboratoire de Biologie du Développement a décidé d'invalider ce gène qu'il avait découvert. Il s'est avéré que chez la souris, Sp6 contrôle le développement des dents, des poils, des membres et des poumons. Plusieurs équipes qui avaient des raisons de croire que Sp6 pourrait jouer un rôle dans d'autres organes importants ont acquis les souris invalidées pour Sp6, afin de les étudier plus spécifiquement.

Au DBM, A.M. Marini et B. André avaient découvert que les gènes de levure transportant l'ammonium présentent des ressemblances de séquence avec les gènes Rhésus de mammifères (on connait bien le groupe sanguin Rhésus, impliquant 2 gènes, mais il existe 3 autres gènes apparentés dont Rhcg et Rhbg, connus pour être exprimés notamment dans le rein); ils ont proposé que chez les mammifères, ces gènes pourraient être des transporteurs d'ammonium (la physiologie classique ne connait pas de tels transporteurs et suppose que l'ammoniac gazeux traverse passivement la membrane cellulaire, éliminant ainsi des excès d'azote). Le Laboratoire de Biologie du Développement a lancé une collaboration avec l'équipe d'A.M. Marini pour invalider les gènes Rhcg et Rhbg chez la souris. La situation n'est pas encore claire pour Rhbg, mais il a été établi que Rhcg est un transporteur d'ammonium dans le rein, son absence provoquant une acidose. De manière inattendue, il a aussi été observé que la fertilité mâle était diminuée en l'absence de Rhcges.

Enfin, mentionnons que La Laboratoire de Biologie du Développement a étendu un brevet initialement développé par l'équipe du Pr. M. Couturier, a déposé d'autres brevets et a contribué au lancement d'une « spin-off », DelphiGenetics.

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