LES MEDICAMENTS DE L’OSTEOPOROSE
MENOPAUSIQUE
Par Pierre Chevalier,
médecin de famille p.chevalier@infonie.be
Début 1999, le Nederlands Huisarts Genootschap publiait son « Standaard Osteoporose »(1). Nous y avons fait écho dans La Lettre n° 23 de septembre 1999. Le NHG y annonçait que « le traitement oestrogénique préventif de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées n’était pas recommandé ». Cette affirmation reposait sur les arguments suivant : seule une prise ininterrompue d’oestrogènes peut prévenir les fractures, particulièrement à l’âge où elles sont les plus fréquentes, c’est-à-dire chez les femmes fort âgées. Mais la substitution hormonale au long cours accroît le risque de cancer du sein, du cancer de l’endomètre et de thromboembolie. Le rapport bénéfice/risque ne semblait donc pas suffisant à nos collègues hollandais pour recommander systématiquement uns substitution hormonale préventive dans la ménopause. Plusieurs guidelines, consensus ou revues de la littérature sur ce sujet sont accessibles. Nous avons recherché des éléments de preuve dans plusieurs de ceux-ci. Voici un tour d’horizon des éléments principaux recueillis.
HYGIENE DE VIE ET CALCIUM
Avant toute approche pharmacologique de la prévention ou du traitement de
l’ostéoporose ménopausique, il est prouvé que certaines mesures doivent être
envisagées :
· l’arrêt du tabac (facteur prédictif d’index de masse osseuse faible (2)) ou de la consommation excessive d’alcool
· maintenir un niveau d’activités physiques suffisant, garant d’un moindre risque de chute
· avoir une alimentation suffisamment riche en calcium
· prévoir un programme de prévention des chutes.
Les doses de Calcium proposées sont un peu variables suivant les consensus.
L’Institute of Medicine of the National Academy of Science (USA) recommande une dose de 1200 mg/J pour toute personne de plus de 50 ans (3).
Le Nederlands Huisartsen Genootschap recommande 1000 à 1200 mg de calcium par jour, ce qui représente environ 4 portions de produits laitiers par jour (1 portion = 1 verre de lait ou de produit laitier ou les 20 grammes d’une tranche de fromage) (1)
Si l’apport alimentaire en calcium est insuffisant, le supplément quotidien sera calculé en fonction des apports nécessaires, comme décrit plus haut, en tenant compte que 500 mg de calcium-élément correspondent à 1250 mg de carbonate calcique ou 2000 mg de citrate calcique (1).
Le Huisartsen Geneesmiddelen Formularium OCMV de Gent retient comme premiers choix :
- pour le Calcium seul : le Stéocar ® (carbonate calcique) co à mâcher 1.25 g, effervescents 1.25 g ou effervescents forts 2.5 g
- pour le calcium + vitamine D : le Stéovit D³ (carbonate calcique 1.25 g et 200 IE colécalciferol) en co à mâcher.
LES OESTROGENES
Différents oestrogènes, et différentes voies d’administration, sont proposés. L’énumération de tous ceux-ci est donnée, par exemple dans la référence 4.
La controverse actuelle porte sur l’intérêt global (bénéfices/risque) de l’administration des oestrogènes pour la ménopause.
Les bénéfices attendus, mais atteints avec des preuves variables (4,5,6) sont :
- réduction de l’incidence des infections urinaires récidivantes (4)
- amélioration de l’incontinence urinaire à l’effort ? (4)
- diminution de l’atrophie vaginale
- prévention cardiovasculaire : en prévention secondaire, l’étude HERS (7,8) n’a pas montré de diminution de la morbimortalité, malgré un effet favorable sur les lipides. En prévention primaire, l’efficacité est controversée, une tendance positive est reconnue par de nombreux experts, mais les preuves solides manquent, surtout quand les biais d’analyse sont soulevés, principalement la sélection de personnes moins à risque cardiovasculaire parmi les femmes qui prennent des oestroprogestatifs (5 ,9,10)
- ostéoporose et fractures: les études ayant montré un bénéfice du traitement oestrogénique sont essentiellement rétrospectives (2). Seules 2 petites études prospectives ont été réalisées, démontrant une réduction des fractures vertébrales
11,12). Des études prospectives avec une puissance suffisante sont nécessaires.
- prévention des troubles de l’humeur : les études sont contradictoires (4,6)
- prévention des troubles cognitifs : les études sont contradictoires (4,6). Une réduction de l’incidence de maladie d’Alzheimer est possible (5) d’après une méta-analyse d’études d’observation.
- diminution des phénomènes vasomoteurs : efficacité prouvée (6,13). D’autres médicaments sont proposés pour ce symptôme
- diminution possible du risque de cancer intestinal, à confirmer (5).
Les risques du traitement oestrogénique sont :
- cancer endométrial : le risque relatif de cancer endométrial est accru de 9.5 (IC à 95 % de 7.40 à 12.30) (5), augmentation de risque qui est diminuée, mais non supprimée, par l’adjonction d’un progestatif séquentiel (14). Pour les femmes qui n’ont plus d’utérus, cette adjonction est inutile et dangereuse.
- thromboembolie : augmentation du risque (5,15)
- cancer du sein : augmentation légère du risque, mais biais possibles (5). Paradoxalement, réduction des décès liés au cancer du sein dans des études d’observation. L’adjonction de progestatif augmenterait le risque de cancer du sein, mais ce sujet est très controversé (5,14,16). Le traitement hormonal substitutif diminuerait la fiabilité de la mammographie (17).
LES DIPHOSPHONATES
L’alendronate (Fosamax ®) est un diphosphonate utilisé par voie orale.
Son efficacité sur l’augmentation de la densité osseuse est reconnue, en prévention comme en traitement de l’ostéoporose (18,19).
Son efficacité dans le traitement de l’ostéoporose sans fracture vertébrale précédente est :
- non statistiquement significative pour le critère de jugement de l’ensemble des fractures, sauf pour le sous-groupe des femmes présentant une ostéoporose > 2.5 la déviation standard (19)
- statistiquement significative pour la prévention des fractures vertébrales (RR 0.56 avec IC à 95 % de 0.39 à 0.80) (19)
Son efficacité dans le traitement de l’ostéoporose avec fracture vertébrale précédente est prouvée pour toutes les fractures (RR 0.53 avec IC à 95 % de 0.41 à 0.68) (20).
Le risédronate (Actonel ®) est un diphosphonate utilisé par voie orale.
Il augmente la densité minérale osseuse (21,22).
Pour les femmes ménopausées ayant présenté au moins une fracture vertébrale ostéoporotique, il diminue la fréquence de fracture vertébrale (RRR de 41 % avec IC à 95 % de 18 à 58 %) (22) et diminue la fréquence des fractures non vertébrales (RRR de 39 % avec IC à 95 % de 6 à 61 %) (22).
LES SERMs
Le Raloxifène (Evista ®) est un modulateur sélectif du récepteur oestrogénique (SERM pour Selective Estrogen Receptor Modulator), comme le Tamoxifène.
Il augmente la densité minérale osseuse au niveau lombaire et au niveau de la hanche (23,24).
Il diminue, chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, ayant eu ou non une fracture vertébrale précédemment, l’incidence des fractures vertébrales (RR 0.7 avec IC à 95 % de 0.5 à 0.8 pour une dose quotidienne de raloxifène de 60 mg et RR de 0.5 avec IC à 95 % de 0.4 à 0.7 pour une dose de 120 mg quotidienne)(24).
Le risque de fracture non vertébrale n’est pas modifié (24).
Le Raloxifène a un effet antagoniste au niveau des récepteurs oestrogéniques du sein et pourrait diminuer le risque du cancer du sein, mais ceci n’a pas été étudié comme critère de jugement principal dans une étude (25).
Il n’a probablement pas d’effet sur l’endomètre (25).
Il diminue le taux de LDL cholestérol. Rappelons que ce type de critère de jugement intermédiaire ne présage pas d’une réelle diminution de la morbimortalité liée aux hyperlipidémies (voir l’étude HERS (8)).
Les études du raloxifène chez l’animal incitent à surveiller attentivement en clinique une éventuelle augmentation de l’incidence des cancers de l’ovaire chez les femmes traitées (26).
Dans l’étude MORE (24), sous raloxifène, un nombre plus élevé de femmes ont vu leur diabète s’aggraver ou un diabète survenir.
LA TIBOLONE
La tibolone (Livial ®) est un stéroïde synthétique avec activité oestrogénique et progestogénique, avec une faible propriété androgénique (27). Elle est utilisée dans le traitement des phénomènes vasomoteurs liés à la ménopause.
Bien qu’elle ait démontré qu’elle augmentait la densité osseuse, de manière similaire aux hormones substitutives habituelles, il n’y a aucune preuve actuelle de son efficacité sur la prévention des fractures.
Elle n’empêche pas la prolifération endométriale, peut provoquer des leucorrhées, des vaginites, de la mastodynie, une prise de poids. Elle réduit la triglycéridémie mais également le HDL cholestérol.. Une interaction avec les anticoagulants est possible (28), de même qu’avec la phénytoïne, la carbamazépine et la rifampicine (27).
LES CALCITONINES
La calcitonine intranasale a montré dans une étude (29) une réduction de 36 % du risque de fracture vertébrale en prévention dans l’ostéoporose ménopausique, sans modifier le risque des autres fractures.
Mais cette étude a fait l’objet de sévères critiques méthodologiques (20).
Pierre Chevalier
Références :
1. ELDERS P, VAN KEIMPENA J, PETRI H et al –
NHG-Standaard Osteoporose Huisarts Wet 1999;42(3):115-28.
2. National Institutes of Health
Consensus – Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy Consensus
Development Conference Statement 27 march 2000.
http://odp.od.nih.gov/consensus/cons/ cons.htm.
3.
Médicaments pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose Med Letter 2000;22(24):109-14.
4.
Conférence canadienne de consensus sur la ménopause et l’ostéoporose SOGC 1998;20(13,14).
5. MACLENNAN A – Long-term
hormone replacement therapy Australian Prescriber 2000;23(5) :90-2.
6. GREENDALE G, REBOUSSIN B,
HOGAN P et al Symptom relief and side effects of postmenopausal hormones:
results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions trial Obstet
Gynecol 1998;92:982-8.
7. SUDLOW C, BAIGENT C, LONNE E
et all – Secondary prevention of ischaemic cardiac events Clinical Evidence
2000;issue 3:87-8.
8. HULLEY S, GRADY D, BUSH T et
al (HERS)– Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention
of coronary heart disease in postmenopausal women JAMA
1998;280(7):605-13.
9. RODSTROM K, BENGTSSON C,
LISSNER L, BJORKELUND C – Pre-existing risk factor profiles in users and
non-users of hormone replacement therapy : prospective cohort study in
Gothenborg, Sweden BMJ 1999 ;319 :890-3.
10. PETITTI D – Hormone
replacement therapy and heart disease prevention. Experimentation trumps
observation. Edito JAMA 1998;280(7):650-2.
11. CAULEY J, SEELEY D, ENSRUND
K et al – Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of
osteoporotic fractures research group Ann Intern Med 1995;122(1):9-16.
12. LUFKIN E, WAHNER
H, O’FALLON W et al – Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal
estrogen Ann Intern Med 1992;117(1):1-9.
13. McNAGNY S – Postmenopausal
hormone therapy decreased vasomotor symptoms EBM 2000;4(4):117 comment
on GREENDALE G, REBOUSSIN B, HOGAN P et al Symptom relief and side effects of
postmenopausal hormones: results from the postmenopausal estrogen/progestin
interventions trial Obstet Gynecol 1998;92:982-8.
14. WORKSHOP - Gestagens as
additions to estrogen treatment in the menopause Norvegian Medicines Control Authority 2000;1.
15. GRADY D, WENGER N,
HERRINGTON D et al – Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous
tromboembolic disease. The heart and estrogen/progestin replacement study Ann
Intern Med 2000;132:689-96.
16. WILLETT W, COLDITZ G,
STAMPFER M – Postmenopausal estrogens – opposed, unopposed of the above JAMA 2000; 283(4):534-5.
17. KAVANAGH A, MITCHELL H,
GILES G – Hormone replacement therapy and accuracy of mammographic screening Lancet
2000;355:270-4.
18. HOSKING D, CHILVERS C,
CHRISTIANSEN C et al – Prevention of bone loss with alendronate in
postmenopausal women under 60 years of age. Early postmenopausal intervention
cohort study group N Engl J Med 1998;338(8):485-92.
19. CUMMINGS S, black D,
THOMPSON D et al – Effect of alendronate on risk of fracture in women with low
bone density but without vertebral fractures JAMA 1998; 280(24):2077-82
.
20. CUMMINGS S, CHAPURLAT R –
What proof proves about calcitonin and clinical trials Am J Med 2000;
109(4):330-1.
21. MORTENSEN L, CHARLES P,
BEKKER P et al – Risedronate increases bone mass in a early postmenopausal
population : two years of treatment plus one year of follow-up J Clin
Endocrinol Metab 1998 ; 83(2) :396-402.
22. HARRIS S, WATTS N, GENANT H
et al – Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral
fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled
trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group JAMA
1999 ; 282(14):1344-52.
23. DELMAS P, BJARNASON N,
MITLAK B et al – Effects on bone mineral density, serum cholesterol
concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women N Engl J Med 1997; 337(23):1641-7.
24. ETTINGER B, BLACK D, MITLAK
B et al – Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with
osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomised clinical
trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators JAMA
1999 ; 282(7):637-45.
25. Raloxifène Folia Pharmacotherapeutica 2000;27(5):33-6
26. LRP – Raloxifène. Pas mieux que l’estrogénothérapie Revue Prescrire
1999;19(195):335-8.
27. Tibolone in Martindale
The Complete Drug Reference 32 th edition1999:1466-7.
28. Tibolone Australian
Prescriber 2000;23(4):86-7.
29. CHESNUT C, SILVERMAN S,
ANDRIAMO K et al – A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in
postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of
osteoporotic fractures study Am J Med 2000;109:267-76.
http://www.ulb.ac.be/esp/gras/x11.htm
