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RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE.

Traitement de l'hypercholestérolémie 

par Marc Bouniton et Pierre Chevalier

Les modifications actuelles de remboursement des hypolipémiants sont-elles justifiées ? Doivent-elles changer notre approche thérapeutique ?

RISQUE CARDIOVASCULAIRE.

Il faut sans cesse rappeler qu'une évaluation globale du risque cardio-vasculaire de chaque individu est le seul critère de décision d'instaurer un traitement hypolipémiant (4-13).

Le dépistage, dans une population non ciblée, de l'hypercholestérolémie, reste un non-sens (16-19), par exemple en l'absence de facteurs de risque chez les hommes de moins de 35 ans ou chez les femmes de moins de 45 ans ou, autre exemple, chez les personnes de plus de 75 ans (pas de preuve épidémiologique de lien entre la cholestérolémie et les coronaropathies).

Outre la cholestérolémie, les facteurs de risque cardio-vasculaire sont : l'hypertension artérielle, le diabète, une histoire familiale de cardiopathie ischémique avant l'âge de 60 ans (55 ans (17)), des antécédents personnels de maladie coronaire (24). Certains consensus considèrent également comme risque : le tabagisme, l'obésité abdominale, un HDL cholestérol inférieur à 0.35 g/L, un âge de 45 ans ou plus pour un homme, de 55 ans ou plus pour une femme sauf ménopause prématurée sans substitution hormonale, des antécédents personnels d'une autre localisation d'athérome que coronarienne (17). Un HDL-Cholestérol supérieur ou égal à 60 mg/100ml diminue le risque cardio-vasculaire et constitue donc un élément à " soustraire " dans le calcul du risque.

Tout traitement doit, d'abord, amender les facteurs de risque traitables. Il semble, par exemple, plus efficace d'arrêter de fumer que de prendre un hypolipémiant (4-19). Il n'y a pas lieu de prescrire un médicament hypolipémiant dans les hypercholestérolémies secondaires ou iatrogènes sans traiter la maladie causale ou arrêter le traitement responsable (18). Il n'y a pas de seuil net de cholestérolémie à partir duquel le risque cardio-vasculaire est plus significatif.

Par consensus, la décision de traiter l'hypercholestérolémie est fixée à un risque cardio-vasculaire (= risque de " major coronary event " c'est-à-dire d'infarctus du myocarde ou de décès par cardiopathie ischémique) supérieur à 20 % à 10 ans (4), supérieur à 10 % à 5 ans (6) ou à un risque supérieur à 50/1000 années-patients en tenant compte de la mortalité (9). La difficulté reste importante de déterminer , en pratique, pour un patient donné, le risque cardio-vasculaire (19).

Différents consensus ont donc été établis pour aider le clinicien. Ces consensus sont établis en fonction de la cholestérolémie totale ou du LDL-Cholestérol. Le consensus du Belgian Lipid Club (20) ne correspond pas entièrement à la littérature internationale et aux consensus ou guidelines que nous avons consultés (21 -22 - 23 - 24). Le consensus de l'ANDEM nous semble mieux refléter les avis motivés émis. Nous le publions ci-contre (tableau 1).

PREVENTION

La démarche thérapeutique sera différente en prévention primaire et secondaire (voir tertiaire). Il nous semble, en effet, qu'une distinction plus claire dans le type de prévention devrait être faite. Rembold (8) nous propose les définitions suivantes, pour les traitements hypolipémiants :

  • prévention primaire : personnes ayant des risques cardiovasculaires mais pas d'athérosclérose coronarienne
  • prévention secondaire : athérosclérose coronarienne connue
  • prévention tertiaire : post infarctus du myocarde.

Les études thérapeutiques actuelles ne font pas cette distinction, surtout entre prévention primaire et secondaire telles que définies ici (étude WOS par exemple - 2). Les consensus actuels incluent la prévention secondaire et tertiaire dans la même approche, par exemple le consensus de l'ANDEM (17) présenté ci-contre. S'il nous semble raisonnable, d'un point de vue clinique, de ne pas faire de distinction franche entre prévention secondaire et tertiaire, le cholestérol ayant démontré chez chaque individu concerné son pouvoir athérogène (sauf exception : par exemple angor de Prinzmetal sans lésion coronaire), il nous semble par contre capital de bien faire la distinction avec prévention primaire stricte.

Dans le choix d'un hypolipémiant, quelles sont les études qui peuvent nous guider?

EN PREVENTION PRIMAIRE

Reprenons les résultats des études significatives (in extenso dans la référence 15).

L'étude CLOFIBRATE Who Clofibrate Study montre une surmortalité dans le groupe traité. L'étude CHOLESTYRAMINE LRC-CPPT montre une diminution des événements coronariens majeurs mais sans réduction de la mortalité totale. L'étude GEMFIBROZIL (Helsinki Heart Study) montre une réduction significative des événements coronariens majeurs mais pas d'effet bénéfique sur la mortalité totale. L'étude PRAVASTATINE WOS ou WOSCOPS (2) n'est pas strictement une étude en prévention primaire (inclusion de 5 % de personnes angoreuses, 8 % de personnes ayant des anomalies électrocardiographiques). Elle montre une diminution du risque d'infarctus myocardique non fatal sans augmentation de la mortalité totale. L'étude en sous-groupes (6) montrerait, en prévention primaire stricte, l'intérêt de traiter les hommes de plus de 55 ans avec au moins un autre facteur de risque, Les études actuellement publiées sur les autres statines, ne concernent que leurs effets sur la cholestérolémie et/ou les lésions coronaires (coronarographie), mais pas la morbidité ou la mortalité totale ; nous ne pouvons donc les retenir (souvenons-nous du Clofibrate !).

En conclusion : en prévention primaire stricte, nous attendons une (et de préférence plusieurs) étude(s) sur l'utilité des statines. Après correction des autres facteurs de risque cardio-vasculaire, la cholestyramine et le gemfibrozil peuvent être envisagés pour réduire la morbidité, bien sûr uniquement dans les cas où le risque cardio-vasculaire est élevé.

EN PREVENTION SECONDAIRE

Même attitude qu'en prévention primaire. L'étude PRAVASTATINE (WOS) peut être prise en considération, chez des hommes. Pour rappel, les autres statines n'ont pas démontré leur efficacité sur la morbidité et/ou la mortalité.

EN PREVENTION TERTIAIRE

L'étude SIMVASTATINE (4S) (1) est la seule étude ayant une puissance statistique suffisante qui ait démontré une diminution de la mortalité totale. Le risque cardio-vasculaire de la population concernée était de 85/1000 années-patients, risque inclus dans l'indication de traitement précédemment démontrée dans une méta-analyse (9). Pour rappel, à notre point de vue, l'étude n'est pas de puissance statistique suffisante pour les femmes (15).

L'étude PRAVASTATINE CARE (3) montrerait un bénéfice, au point de vue morbidité, de traiter à partir d'un LDL-Cholestérol à 100 mg/100 ml. La lecture attentive des résultats (lire par exemple la critique de l'étude par Evans (10)) ne montre cependant un bénéfice de traitement qu'à partir d'un LDL-Cholestérol à 125 mg/100 ml. En conclusion, les consensus actuels, établis avant l'ère des statines nous semblent restés d'actualité, et recommandent donc la gradation :

  • amender les facteurs de risque
  • régime hypocholestérolémiant
  • médicament hypolipémiant  à partir d'un LDL-Cholestérol >125 à 130 mg/100ml après échec du régime. Les consensus divergent sur le premier choix : résines (médicament le mieux éprouvé), fibrates (réservés aux hypercholestérolémies associées à une hypertriglycéridémie dans certains consensus), acide nicotinique (peu employé chez nous), ou statines (SIMVASTATINE et PRAVASTATINE) si LDL-Cholestérol non suffisamment abaissé (mais avec 20 % de non répondeurs (4) et dont les effets à long terme ne nous sont pas connus). Les statines sont actuellement souvent placées en premier choix dans les hypercholestérolémies familiales (25).

COUT-EFFICACITE

Les études de coût-efficacité (7-11-13-14) ne remettent pas ce choix en cause.

La dose de médicament hypolipémiant devrait également être mieux étudiée dans des études prospectives significatives. L'étude PRAVASTATINE WOS, par exemple, s'est faite avec une dose quotidienne de 40 mg, alors qu'une dose de 10 mg par jour a 2/3 de l'effet d'une dose de 40 mg sur la cholestérolémie, et représente donc un coût 4 fois inférieur. Cependant, comme les statines diminuent la morbidité/mortalité également par d'autres mécanismes que leur effet sur la cholestérolémie (26), des études cliniques sur la mortalité/morbidité, et non la seule baisse de la cholestérolémie observée, sont indispensables pour évaluer l'efficacité clinique en fonction de la dose administrée.

A suivre...

Pierre Chevalier

Catégorie de patients ayant une élévation du LDL cholestérol Valeur d'instauration du traitement diététique Valeur cible Valeur d'instauration d'un traitement médicamenteux Valeur cible
Prévention primaire des hommes de moins de 45 ans ou femmes non ménopausées n'ayant aucun autre facteur de risque. > 220 mg/100 ml
*
< 160 mg/100 ml pas d'indication en première intention  
Prévention primaire des hommes de moins de 45 ans ou femmes non ménopausées n'ayant aucun autre facteur de risque après échec de la diététique.     > 220 mg/100 ml < 160 mg/100 ml
Prévention primaire des sujets ayant un autre facteur de risque > 160 mg/100 ml < 160 mg/100 ml > 190 mg/100 ml < 160 mg/100 ml
Prévention primaire des sujets ayant au moins deux autres facteurs de risque > 130 mg/100 ml < 130 mg/100 ml > 160 mg/100 ml < 130 mg/100 ml
Prévention secondaire des sujets ayant une maladie coronaire patente > 130 mg/100 ml > 100 mg/100 ml > 130 mg/100 ml
malgré une diététique suivie pendant 3 mois
> 100 mg/100 ml
* Entre 160 et 220 mg/100 ml de LDL-cholestérol, en prévention primaire chez des sujets sans autre facteur de risque, des conseils hygiéno-diététiques sont nécessaires : encourager l'activité physique, le contrôle pondéral, limiter les apports glucido-lipidiques et la consommation de boissons alcoolisées.

Tableau 1. D'après ANDEM 1996 (17) : valeurs de LDL-cholestérol calculées à partir des valeurs de cholestérol total, des triglycérides et du HDL-cholestérol après 12 heures de jeûne.

REFERENCES :

  1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group - Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) - Lancet 1994, 344, 1383-9.
  2. West of Scotland Coronary Prevention Study Group - Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia - New Engl J Med 1995, 16, 1301-6.
  3. Sacks and all for the Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators- The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels - New Engl J Med 1996, 335, 1001-9.
  4. Heller - Le traitement des dyslipidémies : critères de choix - Louvain Med 1997, 116, S265-7 plus exposé du 8 mai 1997.
  5. Pravastatine en prévention primaire - Prescrire 1997, 17, 175, 471-3.
  6. West of Scotland Coronary Prevention Group - West of Scotland Coronary Prevention Study : identification of high-risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials - Lancet 1996, 348, 1339-42.
  7. Pharoah, Hollingworth - Cost effectiveness of lowering concentration with statins in patients with and without pre existing coronary heart disease : life table method applied to health authority population - BMJ 1996, 312, 1443-8.
  8. Rambold - Number-needed-to-treat analysis of the prevention of myocardial infarction and death by antidyspidemic therapy - J Fam Pract 1996, 42, 577-86.
  9. Smith and all - Cholesterol lowering and mortality : the importance of considering initial level of risk - BMJ 1993, 306, 1367-73.
  10. Evans - Lowering LDL cholesterol levels reduced fatal coronary events in patients with acute MI and average cholesterol levels - EBM 1997, 2, 2, 51.
  11. Ashaf and all - Cost effectiveness of pravastatin in secondary prevention of coronary artery disease - Am J Cardiol 1996, 78, 409-14.
  12. Martens, Guibert - Cost-effectiveness of lipid-modifying therapy in Canada : comparison of HMG-CoA reductase inhibitors in the primary prevention of coronary heart disease - Clin Ther 1994, 16, 1052-62.
  13. Cheung - Cost-effectiveness of pravastatin in the secondary prevention of CAD in men varied with the risk profile of the patient - EBM 1997, 2, 2, 63.
  14. Johanesson and all - Cost- effectiveness of simvastatin treatment to lower cholesterol levels in patients with coronary heart disease - New Engl J Med 1997, 336, 332-6.
  15. GRAS - Dossier à usage des GLEM : les hypolipémiants - 1997.
  16. American College of Physicians - Guidelines for using serum cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, and triglyceride levels as screening tests for preventing coronary heart disease in adults - ANN Int Med 1996, 124, 5, 515-7.
  17. ANDEM Service Références Médicales - Textes des recommandations et références médicales 1996, 12-6.
  18. RMO n°48 Hypolipidémiants in Prescrire 1997, 17, 175, 510-1.
  19. Chevalier - Le GRAS et le cholestérol - Lettre du GRAS 1996, 10, 6-7.
  20. Belgian Lipid Club - Diagnostic et traitement des hyperlipidémies de l'adulte 1994.
  21. Harrison - Médecine Interne - 13ème édition, 1106-16.
  22. Victorian Drug Guidelines Committee - Australia - Cardiovascular Drug Guidelines 1995-1996, 41-51.
  23. The Norwegian Medicines Control Authority - Workshop - Treatment of hyperlipidaemia, 1996, 2, 18-23.
  24. Rutten en Thomas - NHG-Standaarden voor de huisarts 1993 - NHG-Standaard cholesterol 107-21.
  25. Martindale - The extra pharmacopoeia 31 th edition - 1299-1315.
  26. American Hospital Formulary Service - Atorvastatin calcium - Drug Information 1997, suppl A 6/97, 3-4.

Suite du feuilleton "Le GRAS et le cholestérol" , juin 1999

La bataille juridique belge actuelle sur le remboursement des grands conditionnements des statines souligne l'importance économique de ce marché.

Si les médecins belges suivent scrupuleusement les dernières recommandations du "Belgian Lipid Club", plus du quart du budget "médicaments" de l'INAMI sera consacré aux hypolipémiants.

Ces enjeux économiques suscitent une avalanche d'informations qui sature les médecins, avec des difficultés de plus en plus sérieuses pour prendre un peu de recul par rapport à ce raz de marée lipidique ("lipidineux" oserions-nous dire), voire un sentiment de culpabilité de n'être pas au courant de la dernière étude publiée.

La législation actuelle de remboursement par l'INAMI (Institut National d'Assurance Maladie Invalidité) nous semble inadaptée dans certaines circonstances précises, en prévention secondaire ou tertiaire surtout. Le manque d'un consensus médical adapté à notre pays se fait également sentir.

Les indications précises de la prévention sont sujettes à discussion, les différents consensus n'ayant pas retenu les mêmes propositions, exigeant des niveaux de preuve différents.

Certains envisagent une prévention secondaire (tertiaire dans une classification plus stricte) non seulement en post-infarctus et en cas d'angor, ce qui est prouvé, mais également en cas d'artériopathie non coronarienne.

Mais, même si les décès par cardiopathie ischémique sont plus fréquents chez les patients atteints d'artériopathie non cardiaque (périphérique, cérébrale), il n'est pas démontré, par des études épidémiologiques d'observation, que cette artériopathie non cardiaque soit bien liée à la cholestérolémie ni que le traitement de celle-ci soit efficace pour ces patients.

Envisager la même prévention après un infarctus du myocarde qu'en cas d'artérite périphérique est discutable, et un choix très lourd au point de vue financier.

Qui va définir le niveau de risque de maladie cardio-vasculaire à partir duquel la société prendra en charge le remboursement des médicaments hypolipémiants?

Il s'agit ici de baliser un débat éthique par des données scientifiques rigoureuses.

Dans certains consensus étrangers (Hollande, Nouvelle Zélande, Sheffield), les experts ont tenté de déterminer le niveau de risque d'une maladie coronarienne (par exemple en reprenant les résultats des études d'observation de Framingham).

Une fois estimé ce risque, qui va décider de traiter toutes les personnes qui ont un risque, de faire une maladie cardio-vasculaire, supérieur à 15 % dans les 10 années à venir, comme le recommande les conclusions de l'étude WOSCOPS?

Le coût de ce choix a été estimé globalement pour l'Angleterre à 20.000 livres par année de vie gagnée dans ce pays.

En décidant de ne traiter qu'à partir d'un risque supérieur à 30 % (échelle de Sheffield) à 10 ans le coût par année de vie épargnée tombe à 10.000 livres (Lancet 1996, 348, 387-8).

Nos collègues hollandais modulant une indication d'intervention au-delà d'un seuil s'étalant de 25 % à l'âge 40 ans jusqu'à 35 à 40 % à l'âge de 70 ans, ont estimé le coût global en Hollande à 40.000 florins par année de vie gagnée (Ned Tijd voor Geneeskunde 1998, 142, 38, 2096-2101).

Le consensus belge, en cours d'élaboration, s'orienterait vers une recommandation de traitement pour un risque supérieur à 20 % à 10 ans. En calculant le coût total, à partir des estimations fournies par le Belgian Lipid Club en 1999, le 1/8 ou le 1/4 (suivant la molécule et la dose employées) du budget médicament annuel de l'INAMI serait consacré au remboursement des statines.

Si nous cumulons ces dépenses avec celles nécessaires au traitement de l'hypertension artérielle, du diabète et de toutes les autres pathologies importantes, quel sera le montant de la facture?

Il est certain qu'une limite financière sera imposée. Les éléments scientifiques actuellement disponibles permettent de prendre des décisions. Celles-ci seront-elles le fruit d'un large débat, éthique, entre les différents acteurs (représentants des patients, des prestataires de soins et des pourvoyeurs de fonds) ou ces décisions seront-elles prises dans le cénacle fermé du Conseil technique des spécialités pharmaceutiques de l'INAMI, voire dans l'arbitraire des cabinets ministériels soumis au jeu des lobbies, comme nous avons pu l'observer dans le passé?

Un avis du Comité National d'Ethique ne serait-il pas utile, le consensus acquis, dans ce domaine à forte prévalence, risquant de faire jurisprudence pour d'autres schémas thérapeutiques qui pourraient prouver leur valeur préventive et curative?

Dans ce débat difficile, les outils de l' "Evidence based therapeutic" seront très utiles (intervalles de confiance, number needed to treat, réduction absolue du risque) pour éclairer les motivations des choix.

Nous apportons notre contribution à cette réflexion en commentant les études récentes des hypolipémiants.


http://www.ulb.ac.be/esp/gras/traiterchol.html