Edité sur le net le 1 janvier 2002

Titre : A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation

Auteurs : JORENBY D, LEISCHOW S, NIDES M et al

Source : New England Journal of Medicine 1999;340(9):685-91.

ABSTRACT

Background and Methods Use of nicotine‑replacement therapies and the antidepressant bupropion helps people stop smoking. We conducted a double-blind, placebo‑controlled comparison of sustained-release bupropion (244 subjects), a nicotine patch (244 subjects), bupropion and a nicotine patch (245 subjects), and placebo (160 subjects) for smoking cessation. Smokers with clinical depression were excluded. Treatment consisted of nine weeks of bupropion (150 mg a day for the first three days, and then 150 mg twice daily) or placebo, as well as eight weeks of nicotine‑patch therapy (21 mg per day during weeks 2 through 7,14 mg per day during week 8, and 7 mg per day during week 9) or placebo. The target day for quitting smoking was usually day 8.

Results The abstinence rates at 12 months were 15.6 percent in the placebo group, as compared with 16.4 percent in the nicotine‑patch group, 30.3 percent in the bupropion group (P<0.001), and 35.5 percent in the group given bupropion and the nicotine patch (P<0.001). By week 7, subjects in the placebo group had gained an average of 2.1 kg, as compared with a gain of 1.6 kg in the nicotine‑patch group, a gain of 1.7 kg in the bupropion group, and a gain of 1.1 kg in the combined‑treatment group (P<0.05). Weight gain at seven weeks was significantly less in the combined‑treatment group than in the bupropion group and the placebo group (P<0.05 for both comparisons). A total of 311 subjects (34.8 percent) discontinued one or both medications. Seventy‑nine subjects stopped treatment because of adverse events: 6 in the placebo group (3.8 percent), 16 in the nicotine‑patch group (6.6 percent), 29 in the bupropion group (11.9 percent), and 28 in the combined treatment group (11.4 percent). The most common adverse events were insomnia and headache.

Conclusions Treatment with sustained‑release bupropion alone or in combination with a nicotine patch resulted in significantly higher long‑term rates of smoking cessation than use of either the nicotine patch alone or placebo. Abstinence rates were higher with combination therapy than with bupropion alone, but the difference was not statistically significant.

LECTURE CRITIQUE

CRITERES GENERAUX
Le sujet de l’étude est un point capital de la médecine préventive des accidents cardiovasculaires, des cancers, des affections bronchopulmonaires et autres pathologies induites ou aggravées par le tabac.
ORIGINE DE L’ARTICLE

LES AUTEURS : très nombreux auteurs dont les conflits d’intérêt et la localisation professionnelle sont notés pour certains. L’étude est multicentrique mais réalisée avec la firme productrice du bupropion.

LA REVUE : Le New England Journal of Medicine est une revue de Référence

NUMERO DE LA REVUE : il ne s’agit pas d’un supplément.

DATE : article relativement récent datant de mars 1999

FINANCEMENT DE L’ETUDE : étude financée par la firme Glaxo Wellcome, productrice du médicament, mais qui participe également à l’étude.

ANALYSE DE L’ARTICLE

Présentation générale de l’article :

La publication présente un abstract correct reprenant le sujet de l’étude, la méthodologie employée, les résultats et les conclusions des auteurs.
Critique : la conclusion ne mentionne pas que l’effet obtenu est observé dans le cadre d’une intervention associant une aide psychologique.

Le sujet de l’étude :
Le critère de jugement, l’arrêt du tabagisme après un an est clair et valide
Critique : il s’agit de la seule étude significative publiée à ce jour analysant ce critère à un an. L’étude de HURT (8) avait étudié ce critère à 7 semaines seulement. Une méta-analyse reprenant 2 études supplémentaires non publiées (6) note un O.R. d’arrêt du tabagisme par bupropion versus placebo à un an de 2.7 (I.C. à 95 % de 1.9 à 3.9)

La méthodologie de l’étude :

Critères généraux :
L’étude est prospective, comparative (contrôlée) avec groupe placebo, de puissance suffisante, avec un dosage et une durée de traitement médicamenteux spécifiés, en double aveugle et aléatoire (randomisée).
Critique : la firme productrice du médicament participe directement à l’étude

Recrutement et follow-up :
les 893 sujets ont été recrutés par des annonces dans les media. Un interview par téléphone était ensuite réalisé pour sélectionner les fumeurs de plus de 18 ans, anglophones, consommant plus de 15 cigarettes par jour et motivés pour l’arrêt du tabagisme.
Critique : ce mode de recrutement par les media sélectionne un échantillon de personnes particulièrement motivées pour l’arrêt du tabagisme.
Etaient exclus, les sujets présentant une pathologie importante ou instable cardiaque, rénale, hypertensive, pulmonaire, endocrine, neurologique, ulcéreuse, épileptique, dermatologique, dépressive majeure en cours, anamnestique d’attaques de panique, psychotique ou bipolaire ; troubles de l’alimentation, substitution nicotinique dans les 6 mois précédents, grossesse ou allaitement, abus d’alcool ou de médicaments (non nicotiniques) dans l’année précédente, consommation de drogue psychoactive dans la semaine précédent l’enrôlement, usage précédent de bupropion, autre cure en cours d’arrêt du tabagisme, utilisation régulière de tabac non sous la forme de cigarettes.
Critique : les conclusions de l’étude ne peuvent donc être étendues à tout le monde et des contre-indications à l’utilisation du bupropion sont à observer : grossesse, anorexie mentale, boulimie, cirrhose hépatique sévère, maniaco-dépression, épilepsie, utilisation d’un IMAO (4). Il reste à étudier ce produit dans des populations plus à risque : asthme, BPCO, maladies cardiovasculaires, populations dans lesquelles l’arrêt du tabac est plus particulièrement important (9).

Le suivi thérapeutique :
Le bupropion a été administré durant 9 semaines.
L’arrêt du tabac a eu lieu pendant la deuxième semaine (jour 8 )
Une évaluation hebdomadaire de 15 minutes (avec mesure du monoxide de carbone dans l’air expiré !) et l’administration de conseils pour l’arrêt du tabac ont été faites.
Un appel téléphonique de soutien était donné 3 jours après l’arrêt du tabac.
Des consultations d’évaluation et de prévention des rechutes avaient lieu aux 10, 12; 26 et 52èmes semaines
Un recours téléphonique possible à un conseilleur était possible de manière permanente.

Caractéristiques des sujets inclus :
* dans le groupe placebo
% de niveau scolaire inférieur plus important
nombre de cigarettes, fumées chaque jour, plus important
monoxide de carbone expiré plus important
% de fumeurs dans l’entourage plus important
usage précédent de nicotine en gomme plus important
* dans le groupe bupropion seul :
% de dépression majeure à l’anamnèse plus important.
Critique :dans le groupe placebo, nous trouvons donc des sujets ayant reçu un comprimé placebo et un patch placebo. Dans leur discussion, les auteurs font référence à une étude de Fagerström suggérant que l’usage de 2 placebo était plus efficace que l’usage d’un seul pour l’arrêt du tabagisme.
Les différences observées dans les caractéristiques des différents groupes représentent peut-être un biais important. Suivant une classification socio-économique des fumeurs, on observe dans les groupes à revenus plus faibles, moins d’ex-fumeurs, moins de personnes qui se disent prêtes à arrêter de fumer dans les prochains 6 mois et plus de fumeurs dans leur entourage, ce qui expliquerait un moins bon taux de réussite dans l’arrêt du tabagisme (1).Une analyse multivariée des données serait utile.
3.5. L’analyse statistique :
les critères d’analyse statistique des résultats sont décrits et valides. La puissance de l’étude est annoncée (80 %), mais la méthodologie de celle-ci n’a pas fait l’objet d’une prépublication .

Lecture de l’article

Résultats de l’étude :
Le pourcentage d’arrêt du tabagisme après un an était :
- 15,6. % dans le groupe placebo
- 16,4 % dans le groupe patch de nicotine (p = 0.84 par rapport au groupe placebo)
- 30.3 % dans le groupe bupropion (p < 0.001 par rapport au groupe placebo)
- 35,5 % dans le groupe bupropion + patch de nicotine (p<0.001 par rapport au groupe placebo.
Etaient considérés comme abstinents, les sujets rapportant n’avoir pas fumé depuis la dernière consultation et présentant une concentration de monoxyde de carbone < 10 ppm dans l’air expiré. En analysant le taux d’abstinence continue durant les 12 mois de l’étude, les résultats sont moins bons : 5.6 % dans le groupe placebo, 9.8 % dans le groupe patch de nicotine, 18.4 % dans le groupe bupropion seul pour 22.5 % dans le groupe bupropion + patch de nicotine. La différence observée est significative pour les trois groupes de traitement actif versus placebo (p<0.001), entre les 2 groupes bupropion et le groupe patch de nicotine seul (p<0.001), mais non significative entre le groupe bupropion seul et le groupe bupropion + patch de nicotine (p = 0.61).
Critique : le taux d’arrêt dans le groupe placebo est plus élevé que dans d’autres études, peut-être grâce à l’encadrement de cette étude. Par contre l’efficacité du patch de nicotine est nettement moins importante que celle rapportée dans d’autres études. Dans la synthèse méthodique de Silagy (7), la substitution nicotinique montre, après un délai de 12 mois, un O.R. de 1.71 versus placebo (I.C. à 95 % de 1.6 à 1.82), avec plus précisément pour le patch nicotinique un O.R. à 1.73. En valeur absolue, cela signifie que la substitution nicotinique a permis à 7 à 8 % de fumeurs d’arrêter en plus que dans le groupe placebo. Pour le bupropion, dans la présente étude, ce chiffre atteint 15 % ; dans l’étude de HURT ce chiffre était de 11 %.
La différence entre l’abstinence à 12 mois et l’abstinence continue n’est pas mentionné dans le résumé de l’étude.
Le taux d’arrêt de traitement pour effets secondaires était de 8.8 % soit :
- 3,8 % dans le groupe placebo
- 6,6 % dans le groupe patch de nicotine
- 11.9 % dans le groupe bupropion
- 11,4 % dans le groupe bupropion+ patch de nicotine
Les principaux effets secondaires observés étaient une sécheresse de bouche (11 %), des céphalées (26 %) et des insomnies (42 %).
Critique : d’autres études ont noté le risque de crises d ‘épilepsie ou de maladie sérique (4).

Discussion des auteurs :
dans leur discussion des résultats, les auteurs notent 3 biais possibles :
- les sujets de l’étude étaient des volontaires, ne représentant peut-être pas la majorité des fumeurs
- des tests biochimiques étaient effectués chaque semaine pour contrôler l’arrêt du tabac
- une sortie d’étude (drop out) de 19.8 % a été enregistrée lors de l’étude, et ces sujets ont été considérés comme n’ayant pas arrêté de fumer, et les effets secondaires éventuels de leur traitement n’ont pas été enregistrés.
Critique : En fait, 34.8 % des sujets ont arrêté leur traitement, mais pour certains d’entre eux, un suivi a été assuré. Ceci est d’autant plus important que les arrêts de traitement ont été plus nombreux dans les groupes utilisant du bupropion.(30.3 et 35.5 % pour 3.8 % dans le groupe placebo).Ce taux d’arrêt important est peut être lié à la fréquence importante des effets secondaires. La fiabilité de l’étude, même si elle est en intention de traiter, est donc ébranlée par ce taux important d’arrêt de traitement
Les auteurs ne mentionnent pas le risque d’interactions du bupropion avec d’autres médicaments. Celui-ci est métabolisé par le cytochrome CYP 2B6 et inhibe le cytochrome CYP 2D6. Il peut donc interférer avec le métabolisme de certains antidépresseurs (desipramine et paroxétine par ex.) d’anti-arythmiques (propafénone et flécaïnide par ex), ou des neuroleptiques (risperidone ou thioridazine par ex.) dont les doses doivent être adaptées lors d’un traitement par bupropion.

Notre conclusion :
Les résultats encourageant de cette étude doivent peut-être être tempérés par les éléments que nous avons relevés : le mode de recrutement, les nombreux motifs d’exclusion, les différences observées entre les différents groupes, le taux important des perdus de vue et des arrêts de traitement. Ces résultats prometteurs devront être confirmés par d’autres études indépendantes qui évalueront l’abstinence tabagique à un an sous bupropion.

La publicité actuelle du Zyban ®, proposant la neurochimie comme facteur responsable du tabagisme, est incorrecte:

le mode d’action du Zyban ® repose sur des hypothèses

si le Zyban ® est efficace, c’est dans le cadre d’une étude où il est associé à une aide psychologique.

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES :

Centre pour la prévention et la lutte contre les maladies chroniques – Le tabagisme chez les Canadiens. Les résultats de l’enquête nationale sur la santé de la population Can Fam Phys 2000;46:1844-5.

L’amfebutamone (Bupropion) pour faciliter l’arrêt du tabagisme Folia Pharm 2000;17(10):78-9.

BOUDREZ H – Bupropion (Zyban ®) : een nieuwe rookstoppil ? Minerva 1999;2(7):294-6.

DTB – Bupropion to aid smoking cessation Drug and Ther Bull 2000;38(10):73-5.

GEBU – Bupropion Geneesmiddelen Bulletin 2000;34(2):23-4.

HUGHES J, STEAD L, LANCASTER T – Anxiolytics and antidepressants for smoking cessation (Cochrane review may 1999) in The Cochrane Library 2000;issue 3.

SILAGY C, MANT D, FOWLER G, LANCASTER T – Nicotine replacements therapy for smoking cessation (Cochrane review may 2000) in The Cochrane Library 2000;issue 3.

HURT R, SACHS D, GLOVER E et al – A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation N Engl J Med 1997;337:1195-202.

HEIJDRA Y, VAN SPIEGEL P, BOOTSMA G et al – Bupropion: een effectief nieuw hulpmiddel bij het stoppen met roken Ned Tijdschr Geneesk 2000;144(45):2138-42.

http://www.ulb.ac.be/esp/gras/exe8.html