1. CRITERES GENERAUX :

1.1. L'article m'est-il potentiellement utile ?
Les pathologies cardiovasculaires restent les causes les fréquentes de décès et leur prévention s'est révélée efficace. Le médecin généraliste a un rôle essentiel dans celle-ci.

1.2. Origine de l'article :
1.2.1. L'auteur : groupe international (Canada, USA, Europe de l'ouest, Argentine, Brésil, Mexique), multicentrique donc, avec citation de tous les participants en annexe.
1.2.2. La revue :
Le New England Journal of Medicine, revue de référence.
1.2.3. Numéro de revue normal, et non "hors série" ou "supplément"
1.2.4. Date : janvier 2000
1.2.5. Financement de l'étude : mixte, industrie pharmaceutique et sociétés scientifiques américaines et canadiennes.

 

2. ANALYSE DE L' ETUDE :

2.1. Présentation générale de l'article :
L'abstract présente un résumé correct de l'étude. Les références sont bien citées dans l'article, récentes et issues de revues de référence.

2.2. Le sujet de l'étude :
Recherche de l'efficacité du ramipril sur un critère de jugement composé principal : la survenue d'un infarctus du myocarde, d'un stroke ou d'un décès d'origine cardiovasculaire, chez des sujets à haut risque. Les critères de jugement secondaires étaient : mortalité totale, nécessité d'une revascularisation, hospitalisation pour angor instable ou décompensation cardiaque, complications du diabète.
Le "design" de l'étude a fait l'objet d'une prépublication en 1996. Il n'est pas mentionné, dans les résultats de l'étude, si celle-ci a eu l'aval d'un comité d'éthique.

2.3. Méthodologie de l'étude :

2.3.1. Critères généraux :
L'étude est prospective, comparative, d'une puissance suffisante (estimée à 90 %), versus placebo. La dose de ramipril employée est de 10 mg, sauf dans un sous-groupe non inclus dans le résultat final, dans lequel une dose de 2.5 mg fut employée. L'étude dura en moyenne 5 ans, et fut réalisée en double aveugle. Elle est multicentrique.

2.3.2. Recrutement et follow-up :
Les critères d'exclusion : décompensation cardiaque, fraction d'éjection < 0.40, prise d'un IEC ou de vitamine E, HTA non contrôlée, néphropathie importante, infarctus du myocarde ou stroke dans les 4 semaines avant l'étude.
Les critères d'inclusion : hommes et femmes de plus de 55 ans, présentant à l'anamnèse une ischémie coronarienne, un stroke, une artérite périphérique, un diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire : HTA, hypercholestérolémie, HDL-cholestérol bas, tabagisme à la cigarette ou microalbuminurie documentée.
Les femmes représentaient 27 % de la population de l'étude;  80 % présentaient une coronaropathie, 43 % une artérite, 46 % une hypertension artérielle, 38 % un diabète,  65 % une hypercholestérolémie, 18 % un HDL cholestérol bas,  21 % une microalbuminurie). Plus de la moitié de la population étudiée était âgée de 65 ans ou plus (moyenne d'âge de 66 ±7) .

2.3.3. Identification et classification des "end-points" :
Un comité indépendant a monitoré l'étude mais il n'est pas spécifié si c'est lui qui a réalisé le bilan final.

2.3.4. Analyse statistique :
L'analyse des résultats a été faite, théoriquement, en "intention to treat", c'est-à-dire en incluant tous les sujets repris et suivis dans l'étude. En fait, l'étude a commencé par une période d'essai de traitement de 17 à 24 jours avec ramipril et placebo en alternance. Au terme de celle-ci, 1035 personnes sur 10576 ont été exclues de la randomisation pour non compliance, effets secondaires, créatininémie ou kaliémie anormale(s), ou modification de consentement. Les chiffres sont correctement mentionnés avec les valeurs de p et les intervalles de confiance.

2.4. Lecture de l'article :

2.4.1. Résultats de l'étude :
Les résultats sont favorables et statistiquement significatifs pour le critère de jugement composé principal et pour chacun de ses constituantes, ainsi que pour les critères de jugement secondaires.
Le taux de "drop-out" (sortie d'études) fut légèrement plus élevé dans le groupe traité (28.9 % versus 27.3 % dans le groupe placebo)
Si les auteurs ont mentionné leur volonté de démontrer l'efficacité du ramipril pour des patients présentant un haut risque cardiovasculaire mais n'ayant pas de dysfonction ventriculaire gauche ni de décompensation cardiaque, il nous semble persister un doute. La fonction ventriculaire gauche n'a pas été mesurée chez tous les patients. Une analyse à posteriori des dossiers a montré que 5193 personnes avaient eu une échographie cardiaque avant randomisation, dont 8.1 % présentaient une fraction d'éjection basse. L'analyse du sous-groupe de personnes ayant une fraction d'éjection ³ 40 % montre des résultats favorables pour le critère principal (RR 0.73 avec IC 95 %  de 0.63 à 0.84 %), mais il s'agit d'une analyse en sous-groupe avec une perte de puissance connue.
En chiffres absolus de RAR nous avons : - 3.8 % pour le critère de jugement composé principal, - 2 % pour les décès cardiovasculaires, - 2.4 % pour les infarctus du myocarde, - 1.5 % pour les strokes, - 1.8 % pour la mortalité totale et + 0.2 % (non significatif) pour la mortalité non cardiovasculaire.

2.4.2. Discussion et conclusion :
Les auteurs concluent que le traitement par ramipril , en tenant compte du critère de jugement composé principal, est au moins aussi efficace que d'autres traitements de prévention secondaire, les bêtabloquants, l'aspirine et les hypolipémiants.

3    CRITIQUE :

L'analyse du risque relatif, dans le groupe traité par ramipril versus placebo, pour le  critère de jugement composé principal, donne dans les différents sous-groupes les résultats suivants : risque relatif :

Moins élevé	Equivalent	Plus élevé
Diabétiques HTA Artérite périphérique Microalbuminurie	Infarctus du myocarde à l'anamnèse	Personnes de < 65 ans Hommes Coronaropathie à l'anamnèse

 

Ce qui veut dire, par exemple, qu'un traitement par ramipril s'est révélé plus efficace chez les diabétiques (38 % de la population de l'étude) que chez les non diabétiques.

Or l'appariement entre le groupe traité et le groupe placebo montre de petites différences, sans analyse statistique de celles-ci (données en %) :

 

Caractéristique	Groupe Ramipril	Groupe placebo
Femmes Coronaropathie à l'anamnèse Artérite périphérique HTA Diabète Hypercholestérolémie Fumeurs de cigarette Microalbuminurie	27.5 79.5 42.3 47.6 38.9 65.4 13.9 20.5	25.8 81.4 44.8 46.1 38 66.4 14.5 21.6

L'appariement n'étant pas strictement équivalent pour les différentes caractéristiques, qui donnent chacune une incidence un peu différente d'évènements cardiovasculaires, il nous semble que l'impression globale d'efficacité doit être confirmée par des études plus précises pour chacune des catégories de patients. Pour les diabétiques, sur les 3577 figurant dans l'étude, 1135 n'avaient pas de signes cliniques de pathologie cardiovasculaire et, dans ce groupe l'incidence d'évènements fut de 10.2 dans le groupe traité versus 18.7 dans le groupe placebo. Les auteurs oublient de spécifier que ce résultat n'est pas statistiquement significatif (voir figure 2). Conclure que le traitement est efficace pour tous les diabétiques est donc abusif!
Les chiffres donnés ne nous permettent pas de connaître les proportions de diabétiques présentant de l'hypertension ou non, ainsi que la TA moyenne observée dans ces 2 groupes. Dans leur discussion des résultats, les auteurs déclarent q'une "petite partie seulement du bénéfice observé peut être attribuée à la baisse de la TA (3 mmHg pour la systolique et 2 mmHG pour la diastolique observée), tout en reconnaissant qu'on peut argumenter le contraire. L'efficacité du ramipril pourrait être expliquée par les autres activités observées des IEC.

 

3. CONCLUSIONS DE NOTRE LECTURE CRITIQUE :

 

Nous calculons, pour le critère de jugement global principal, un NNT de 26 personnes à traiter pendant 5 ans pour éviter un événement, ce qui semble fort intéressant. Nous restons perplexes sur la pertinence clinique de cette étude : la sélection d'une population à haut risque, mais aussi hétérogène, aide-t-elle le clinicien dans son choix de traitement? Des études validées pour des groupes plus précis nous semblent plus pertinentes (1, 2, 3 par exemple). Des revues de la littérature (4, 5) ou des méta-analyses récentes (6) nous apportent également un éclairage utile dans ces domaines de prévention cardiovasculaire. De nombreux consensus et autant de tables d'évaluation du risque existent. Les plus performants et actualisés sont présentés dans le British Medical Journal 320;11 march 2000 (www.bmj.com).
Cette approche actuelle de traitement ciblé des personnes présentant un risque cardiovasculaire élevé, estimé sur une table de risque s'est révélée pertinente (7). Par exemple, en suivant ces nouvelles recommandations, une réduction de 0.8 %, en chiffres absolus,  d'évènements cardiovasculaires supplémentaires est observée tout en réduisant la population traitée de 11.9 à 10.7 %, ceci pour un seuil de risque à 20 % à 5 ans.

 

 

4. REFERENCES :

 

1.      TURNER R, MILLNS H, NEIL H et al - Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKDPS: 23) BMJ 1998;316:823-8.

2.      UKDPS - Tight blood pressure control and risk of macrovazscular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKDPS 38 BMJ 1998:317:703-13.

3.      NATHAN D - Some answers, more controversy, from UKDPS Lancet 1998;352:832-3.

4.      DUMONT E - Médicaments antihypertenseurs Prescrire 1999;19(194):288-96.

5.      Het onderbouwd voorschrijven van antihypertensiva Geneesmid Bull 1999;33(10):103-10.

6.      WHRIGHT J, LEE C-H, CHAMBERS G - Systematic review of hypertensive therapies: Does the evidence aasist in choosing a first-line drug? CMAJ 1999;161(1):25-32.

7.      BAKER S, PRIEST P, JACKSON R - Using thresholds based on risk of cardiovascular disease to target treatment for hypertension: modelling events averted and number treated BMJ 2000;320:680-5.