Vendredi l 23-12-2016
La duplication de l'ADN en équations

Les résultats d'un travail à la croisée de la biologie moléculaire, de la chimie, de la physique et des mathématiques viennent d'être publiés ce vendredi 2 décembre dans la prestigieuse revue « Physical Review Letters » de l' « American Physical Society » [1].

En biologie, la copolymérisation sur brin matriciel est responsable de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines. Cette synthèse est catalysée par les machines moléculaires que sont les polymérases et les ribosomes. Plus de cinquante ans se sont écoulés depuis la découverte de l'ADN et de son rôle dans le codage de l'information génétique. Cependant, la cinétique et la thermodynamique des processus de traitement de l'information dans la réplication de l'ADN, sa transcription et sa traduction restent aujourd'hui mal comprises. Le travail publié démontre que ces mécanismes fondamentaux du vivant ont des équations mathématiques qui sont solubles grâce à des méthodes de la théorie des fractales. Les résultats ainsi obtenus permettent de comprendre en détail comment les polymérases ou les ribosomes se déplacent le long des brins d'ADN ou d'ARN qui forment en général un milieu désordonné à cause du caractère aléatoire des séquences de nucléotides formant ces brins. De plus, la résolution mathématique permet de déterminer à quelles fréquences ces machines moléculaires effectuent des erreurs de réplication, de transcription ou de traduction. Les résultats montrent comment ces erreurs contribuent, d'une part, à la thermodynamique de ces processus irréversibles de copolymérisation et, d'autre part, à la dérive génétique dans l'évolution darwinienne.

Le travail publié dans « Physical Review Letters » fait suite à une autre publication sur la copolymérisation dans les « Philosophical Transactions of the Royal Society A » [2], ainsi qu'à une étude détaillée de la cinétique et de la thermodynamique de deux polymérases ADN et de leur mécanisme de correction d'erreurs [3,4].

[1] P. Gaspard, Template-directed copolymerization, random walks along disordered tracks, and fractals, Physical Review Letters 117, 238101 (2016).

[2] P. Gaspard, Kinetics and thermodynamics of living copolymerization processes, Philosophical Transactions of the Royal Society A 374, 20160147 (2016).

[3] P. Gaspard, Kinetics and thermodynamics of exonuclease-deficient DNA polymerases, Physical Review E 93, 042419 (2016).

[4] P. Gaspard, Kinetics and thermodynamics of DNA polymerases with exonuclease proofreading, Physical Review E 93, 042420 (2016).

Mardi l 13-12-2016
La plus petite « bouteille d'eau » au monde

Grâce à une étroite collaboration entre l'Université de Namur et l'ULB, une molécule ayant la forme d'un récipient de taille nanométrique, c'est-à-dire à l'échelle du milliardième de mètre, a été développée avec succès.

Ce nano-récipient a été obtenu à partir d'un calix[4]arène (famille de de molécules "creuses") et possède un volume intérieur de seulement 0,07 yL, ce qui correspond à 0,07 x 10-24 L soit 70 milliardièmes de milliardième de milliardième de litre. Parmi les diverses petites molécules ou ions qui ont été testés, il a été montré que seules deux molécules d'eau peuvent être contenues à l'intérieur de ce nano-récipient. Cette sélectivité pour les molécules d'eau est due à la grande complémentarité de taille, de forme et d'interactions entre le nano-récipient et l'eau. Le nano-récipient contenant deux molécules d'eau a été caractérisé à l'état solide (image ci-contre) et en solution. Détaillés dans Chem. Commun., l'un des meilleurs journaux de communications en chimie, ces travaux repoussent les limites dans le design d'objets fonctionnels de taille nanométrique et permettent d'envisager diverses applications comme la mise au point de systèmes nanométriques pour le transport sélectif d'eau à travers une membrane.

A l'ULB, ce sont les équipes des Professeurs I. Jabin et M. Luhmer qui ont conçu, synthétisé et étudié par spectroscopie de RMN le nano-récipient, ceci dans le cadre de la thèse du Dr. R. Lavendomme. La caractérisation du nano-récipient à l'état solide par diffraction des rayons X a été effectuée au sein du Laboratoire du Professeur J. Wouters à l'Université de Namur.

A nano-sized container for specific encapsulation of isolated water molecules

Lavendomme, R.; Marcélis, L.; Wouters, J.; Luhmer, M.; Jabin, I. Chem. Commun. 2016, 52, 14109-14112.

Mardi l 06-12-2016
Essai clinique inédit contre l'infection par le VIH

C'est une première mondiale : les équipes des Professeurs Carine Van Lint (Service de Virologie Moléculaire – Faculté des Sciences, Biopark) et Stéphane De Wit (Service des Maladies Infectieuses, CHU Saint-Pierre) s'associent pour lancer une étude clinique inédite, visant à atteindre une rémission à long terme de l'infection par le VIH.

L'apport des antirétroviraux au traitement des patients infectés par le virus VIH a été considérable afin de diminuer le taux de VIH-1 dans le sang et la mortalité. Les patients sous traitement doivent cependant suivre ce traitement à vie et surtout en continu, au risque d'un rebond de la virémie plasmatique. Ce rebond est essentiellement dû à la réactivation de cellules réservoirs, des cellules infectées par des virus latents qui échappent à la réponse immune de l'hôte et à la multithérapie anti-VIH. En effet, ces virus latents peuvent être réactivés par de multiples stimulations du système immunitaire (telles un simple rhume ou un médicament). Les réservoirs sont donc à la base du rebond rapide de la virémie observé chez la plupart des patients séropositifs dès l'arrêt de la multithérapie et représentent l'obstacle majeur à l'éradication de l'infection VIH. L'enjeu majeur des recherches actuelles sur le VIH consiste à atteindre une rémission, ce qui correspond au contrôle à long terme et en absence de multithérapie de l'infection par le VIH, sans affaiblissement de la réponse immune du patient (sans lymphopénie T CD4+), sans progression de la maladie et sans transmission du VIH. Le Service de Virologie Moléculaire de l'ULB (Faculté des Sciences, sur le Biopark de Charleroi) dirigé par le Professeur Carine Van Lint, Directeur de Recherches F.R.S.-FNRS et le Service des Maladies Infectieuses du CHU Saint-Pierre dirigé par le Professeur Stéphane De Wit, collaborent activement depuis de nombreuses années sur des stratégies thérapeutiques de rémission. Carine Van Lint étudie les mécanismes moléculaires qui répriment l'expression des gènes du VIH. Comprendre les mécanismes à l'origine de la latence du virus permet de tester des molécules réactivatrices ou inducteurs du VIH agissant sur ces différents mécanismes afin de forcer délibérément le virus à quitter cet état latent. Suite à leur réactivation, les cellules réservoirs (qui expriment alors le virus) sont exposéesaux défenses immunitaires du patient ainsi qu'à la multithérapie. De plus, les virus réactivés sont empêchés d'infecter de nouvelles cellules grâce à la multithérapie.De telles approches de réactivation, en présence d'une multithérapie efficace, pourraient donc conduire à diminuer la taille des réservoirs de VIH-1 à un niveau suffisamment bas que pour permettre au système immunitaire du patient de contrôler son infection et permettre des interruptions thérapeutiques structurées (= fenêtres thérapeutiques).

De rares essais cliniques de réactivation ont déjà été réalisés la plupart avec des inhibiteurs de désacétylases (enzymes impliqués dans le maintien du VIH en état latent). Toutefois, ces essais ont été peu concluants puisqu'ils n'ont pas pu mettre en évidence un impact significatif sur la réduction de la taille des réservoirs ou sur le délai dans le rebond de la virémie plasmatique. S'appuyant sur plus de 20 ans de recherches fondamentales, la collaboration de longue date entre la Faculté des Sciences de l'ULB et le CHU Saint-Pierre permet aujourd'hui de débuter un essai clinique original de réactivation en optimisant 4 paramètres potentiellement responsables du manque d'efficacité des essais de réactivation antérieurs. Les quatre optimalisations proposées par les Professeurs S. De Wit et C. Van Lint de l'ULB sont :

-Pour pallier le niveau trop faible de réactivation obtenu avec les inhibiteurs de désacétylases seuls, ils combineront deux inducteurs du VIH de classe différente (un inhibiteur de désacétylases et un inhibiteur de méthylation de l'ADN) pour permette une réactivation synergique des virus latents (c'est-à-dire une réactivation plus efficace et à plus faible dose qu'en utilisant ces inducteurs séparément). C'est la première fois que deux inducteurs du VIH de classe différente seront combinés dans un essai clinique de réactivation.

- Etant donné que la latence du VIH est un processus hétérogène impliquant des mécanismes moléculaires de répression virale qui diffèrent d'un patient à un autre, C. Van Lint et S. De Wit sélectionneront les patients en testant en laboratoire l'effet réactivateur de la combinaison sur leurs cellules infectées avant d'enrôler ces patients dans l'essai clinique, ce qui permettra un traitement individualisé.

- Une programmation temporelle précise pour l'administration des inducteurs est nécessaire. En effet, pour les deux inducteurs qui seront administrés, les chercheurs de l'ULB ont démontré au laboratoire dans des cultures de cellules isolées de patients séropositifs que l'activation synergique par ces 2 inducteurs est plus efficace lors d'un traitement séquentiel que lors du traitement simultané correspondant.

- Etant donné que l'activation de l'expression du VIH en laboratoire nécessite parfois plusieurs stimulations, C. Van Lint et S. De Wit administreront la combinaison d'inducteurs en plusieurs cycles répétés.

Les aspects à la fois combinatoire, individualisé, séquentiel et d'administration répétée mis en place dans le cadre de cet essai constituent une première mondiale dans la stratégie visant une rémission de l'infection VIH. Concrètement, les Professeurs C. Van Lint et S. De Wit proposent un essai clinique de phase Ib/II dans lequel :

• Quinze patients séropositifs, indétectables et sous multithérapie seront sélectionnés sur base de la taille de leur réservoir et sur base de la capacité de leurs cellules réservoirs à être réactivées en culture de laboratoire par la combinaison d'inducteurs.

• Les patients recevront un schéma de traitement combinatoire et séquentiel incluant des inducteurs du VIH agissant sur 2 mécanismes moléculaires différents de la latence virale : la désacétylation protéique et la méthylation de l'ADN.

• Ce traitement sera administré de manière répétée c'est-à-dire 1 cycle (cohorte 1), 2 cycles (cohorte 2) ou 4 cycles (cohorte 3) dans 3 cohortes consécutives de 5 patients séropositifs.

L'enrôlement des patients dans les cohortes 2 et 3 ne sera envisagé que suite à l'évaluation de la toxicité dans les cohortes précédentes. L'objectif primaire dans le cadre de cet essai clinique de phase Ib/II est d'évaluer la faisabilité, la sécurité et la tolérabilité du traitement proposé. L'impact sur la taille des réservoirs viraux et sur l'expression virale sera mesuré comme un objectif secondaire de l'essai.

L'essai clinique bénéficiera du soutien de l'ULB (programme ARC (Actions de Recherche Concertée)), de l'ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites) et de la Wallonie (Fonds de Maturation).

Coordonné par l'Université libre de Bruxelles – CHU Saint-Pierre et Département de Biologie Moléculaire (DBM), cet essai clinique sera mené en collaboration avec le CHU Kremlin-Bicêtre/Université Paris-Sud (Val-de-Marne, France) et plusieurs équipes françaises dont celles des Professeurs Olivier Lambotte et Antoine Cheret (Kremlin-Bicêtre), Laurence Meyer (INSERM U1018, Kremlin-Bicêtre), Christine Rouzioux (Hôpital Necker, Université Paris-Descartes, Paris) et Anne-Marie Taburet (Kremlin-Bicêtre).

Mardi l 06-12-2016
"Construire" des molécules avec Laboratorium

Mettre la chimie à la portée des plus jeunes... Tel est l'objectif de l'Expérimentarium de Chimie créé à l'ULB il y a 5 ans. Afin de restimuler l'intérêt des sciences auprès du jeune public et de montrer en particulier le rôle fascinant que joue la chimie à de nombreux niveaux dans notre vie quotidienne, l'équipe de l'Expérimentarium a depuis lors développé de nombreuses activités.

Un nouveau projet vient de se concrétiser avec Laboratorium, un jeu de plateau. Fruit de l'imagination de plusieurs chimistes de l'ULB, il propose de "construire" des molécules.

Dans Laboratorium, chaque joueur (ou équipe de joueurs, si on joue à plus de 4) représente un groupe de l'industrie chimique cherchant à recréer la molécule-clé d'un produit avant les autres.
Objectif: être le premier à y parvenir afin de breveter sa synthèse et commercialiser le produit. Remporte la partie, le joueur qui aura réussi à synthétiser la molécule-cible choisie.

Laboratorium propose plusieurs niveaux de difficultés en fonction de la molécule retenue par les joueurs parmi les 7 proposées. Durée d'une partie: 1h à 2h.

> En pratique:
À partir de 12 ans
Laboratorium est en vente aux Presses Universitaires de Bruxelles (PUB)
Adresse des PUB: Avenue Paul Héger, 42 - 1000 Bruxelles - www.ulb.ac.be/pub
Prix de vente: 49 €.

Jeudi l 24-11-2016
De l'influence des points d'ancrage sur la stabilité des glaces dans les terres de la reine Maud

Pour réduire les incertitudes sur les prédictions futures d'élévation du niveau des mers due au réchauffement climatique actuel, il est essentiel de mieux contraindre les modèles numériques de calotte polaire. La contribution de la calotte polaire Antarctique au niveau des mers représente environ 10% de la contribution totale, mais d'après le dernier rapport du Groupe d'experts Intergouvernemental sur l'Evolution du Climat (GIEC), cette contribution est amenée à augmenter.

Une autre conclusion de ce rapport du GIEC, qui est établi sur base des derniers résultats scientifiques, est que les incertitudes quant à cette contribution future sont grandes. La perte de glace de la calotte Antarctique se produit via deux processus : (i) la fonte pure des parties de la calotte en contact avec l'océan qui se réchauffe, et (ii) l'instabilité mécanique de certaines parties de la calotte lorsque celle-ci repose sur un socle continental situé en dessous du niveau des mers et en pente ascendante en direction de l'océan. Le processus d'instabilité est la plus grande source d'incertitude dans les prédictions futures.

En Antarctique, la partie flottante de la calotte en contact avec l'océan joue le role d'un frein qui s'oppose à la purge des glaces, qui provoquerait un recul inhérent de la partie posée de la calotte. La résistance de la partie flottante est accrue par des points d'ancrage, des petites montagnes sous-marines qui accrochent la base de la partie flottante et contribuent à sa stabilité. Or ces points d'ancrages sont petits (quelques km²) et mal répertoriés dans les bases de donnée satellitaires. Or ces données sont utilisées pour l'initialisation des modèles numériques de calotte polaire qui précède le calcul prédictif des futures pertes de glace.

Dans un article publié dans The Cryosphere, Lionel Favier et ses collègues du Laboratoire de Glaciologie (Faculté des Sciences) de l'Université libre de Bruxelles démontrent que ne pas considérer ces points d'ancrage sous-marins dans l'initialisation des modèles peut mener à des biais dans les prédictions futures.

L'équipe a utilisé des observations de terrain collectées autour de la base scientifique Princesse-Elisabeth qui établissaient la présence d'un point d'ancrage non répertorié dans les observations satellitaires. Les chercheurs ont intégré ce point d'ancrage pour initialiser leur modèle numérique, pour ensuite établir des résultats prédictifs de perte de glace pour le prochain millénaire.

Le premier résultat de l'étude est que la résistance opposée par la partie flottante de la calotte sur la partie ancrée plus en amont est très sensible à la fonte sous-marine, notamment à cause de l'instabilité relative à la topographie du socle sur lequel repose la calotte.

Mais le principal résultat est que la non-prise en compte de ce point d'ancrage dans l'initialisation du modèle peut retarder de 500 ans le recul de la calotte polaire dans certaines régions, ce qui affecte non seulement la représentativité du modèle numérique mais également les incertitudes quant aux futures prédictions de montée du niveau des mers.

Les modèles numériques de calotte polaire ont extrêmement évolué durant la dernière décénnie. Ils sont maintenant capable de reproduire le comportement de la calotte polaire Antarctique et établir des prédictions à l'échelle du millénaire. Néanmoins, aujourd'hui le soucis est dans les détails. L'affinement des prédictions des modèles passe par le soucis de mieux répertorier ces points d'ancrage, que l'on pourrait qualifier de petits à l'échelle de la calotte Antarctique mais essentiel pour mieux comprendre son futur.

Cette étude est menée avec le soutien de BELSPO et du FNRS

Dynamic influence of pinning points on marine ice-sheet stability: a numerical study in Dronning Maud Land, East Antarctica
Lionel Favier, Frank Pattyn, Sophie Berger, Reinhard Drews

Photo : image d'icebergs prise à partir du point d'ancrage répertorié par la Laboratoire de Glaciologie